Come il tumore del colon-retto sfugge precocemente al sistema immunitario

Uno studio internazionale co-guidato da scienziati di Human Technopole rivela che i tumori del colon-retto utilizzano strategie sia genetiche sia epigenetiche per eludere il riconoscimento da parte del sistema immunitario quasi immediatamente dopo la trasformazione in cellule cancerose. I risultati, pubblicati su Nature Genetics, mettono in discussione l’idea finora prevalente secondo cui la fuga immunitaria avverrebbe in modo graduale nel tempo.

Il cancro del colon-retto è il terzo tumore più comune al mondo. Nonostante i progressi nello screening e nei trattamenti, rimane una delle principali cause di morte per cancro. Una delle ragioni è la sua capacità di sfuggire al rilevamento e alla distruzione da parte del sistema immunitario. Sebbene sia noto da tempo che i tumori possono evolversi per eludere le risposte immunitarie, il momento e il meccanismo in cui ciò avviene non erano ancora chiari.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori di Human Technopole, dell’Institute of Cancer Research di Londra (Regno Unito) e della Chalmers University of Technology (Svezia) hanno analizzato quasi 500 campioni tumorali provenienti da 29 pazienti affetti da cancro del colon-retto. Utilizzando tecniche avanzate di profilazione genomica, trascrittomica, epigenetica e di imaging, hanno esaminato singole ghiandole tumorali per individuare il momento e la sede in cui avviene la fuga immunitaria.

Gli studiosi hanno scoperto che molti tumori perdono la capacità di presentare efficacemente i neoantigeni, cioè quelle “bandiere” molecolari che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule cancerose. È emerso inoltre che questa perdita non è causata da mutazioni genetiche, bensì da modifiche epigenetiche, cioè da cambiamenti nel modo in cui il DNA è impacchettato e letto. Tali modifiche epigenetiche silenziano i geni responsabili della segnalazione immunitaria e della presentazione degli antigeni, permettendo di fatto alle cellule tumorali di nascondersi all’attacco del sistema immunitario.

I ricercatori hanno anche osservato che queste alterazioni sono clonali, ossia avvengono precocemente e sono condivise da tutte le parti del tumore. Questo modello, descritto come un “Big Bang” della fuga immunitaria, suggerisce che una volta stabilite queste caratteristiche evasive, esse determinano l’intero percorso di sviluppo del tumore.

Queste scoperte hanno importanti implicazioni per la ricerca e il trattamento del cancro. Le immunoterapie, come gli inibitori dei checkpoint immunitari, si basano sulla capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare i tumori. Tuttavia, se i tumori disattivano precocemente questi meccanismi di riconoscimento, tali terapie possono risultare inefficaci, spiegando perché alcuni tumori del colon-retto non rispondono ai trattamenti attuali.

Evidenziando il ruolo del silenziamento epigenetico nella fuga immunitaria, lo studio apre la strada a nuovi potenziali bersagli terapeutici. Farmaci in grado di riattivare i geni silenziati o impedirne la disattivazione potrebbero rendere i tumori più visibili al sistema immunitario e aumentare l’efficacia delle immunoterapie. Questi risultati potrebbero quindi favorire lo sviluppo di strategie per la diagnosi precoce, la stratificazione dei pazienti e l’uso combinato di immunoterapie e farmaci epigenetici.

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02349-1