Come la sortilina riconosce la tireoglobulina nel processo di rilascio degli ormoni tiroidei

I ricercatori di Human Technopole hanno identificato i meccanismi molecolari attraverso i quali la sortilina, un recettore di membrana, riconosce e lega la tireoglobulina lungo il suo percorso verso il rilascio degli ormoni tiroidei. Lo studio, pubblicato su Nature Communications rivelano che la sortilina riconosce la tireoglobulina tramite un breve “tag” flessibile, che sembra essere un motivo strutturale comune per il riconoscimento di altre proteine in tutto il nostro organismo.

La ghiandola tiroidea regola il metabolismo, la crescita e l’energia dell’organismo producendo ormoni tiroidei composti da iodio, un elemento essenziale per la vita. Questi ormoni vengono sintetizzati a partire da un grande precursore proteico, la tireoglobulina. Tuttavia, la sintesi è solo il primo passo di un processo complesso, che culmina con il rilascio degli ormoni attivi nel sangue, da dove possono raggiungere i diversi organi e svolgere la loro funzione.

All’interno della tiroide, le cellule si organizzano in strutture sferiche chiamate follicoli. Qui la tireoglobulina viene secreta nel lume follicolare, dove si lega allo iodio e genera gli ormoni tiroidei sulla propria superficie. Successivamente, la proteina arricchita di iodio e ormoni viene riassorbita nelle cellule tiroidee tramite endocitosi e frammentata nei lisosomi, organelli acidi che liberano gli ormoni tiroidei attivi destinati al flusso sanguigno.

Una molecola chiave in questo processo è la sortilina, un noto recettore di membrana che aiuta il traffico di diversi “cargo” proteici nelle cellule. La sortilina è stata associata a numerosi processi biologici e malattie in altri organi (ad esempio cancro, Alzheimer e malattie cardiache), ma il suo ruolo esatto nel riconoscimento della tireoglobulina non era mai stato investigato. Studi precedenti suggerivano che la sortilina legasse preferibilmente la tireoglobulina altamente iodata, suggerendo un ruolo diretto dello iodio nel riconoscimento.

Il Gruppo di Francesca Coscia presso Human Technopole ha ora dimostrato che la iodazione non è indispensabile per il legame. Al contrario, la sortilina riconosce preferibilmente la tireoglobulina in forma monomerica, rispetto alla sua forma dimerica, più comune.

Utilizzando una combinazione di metodi d’avanguardia come la criomicroscopia elettronica (cryo-EM), la biofisica e la spettrometria di massa, il Gruppo ha scoperto che la sortilina riconosce un peptide flessibile situato all’estremità C-terminale della tireoglobulina. Quando la tireoglobulina è in forma di dimero, due subunità si associano rendendo stericamente impossibile l’interazione con la sortilina; al contrario, il legame è consentito quando la proteina si presenta come monomero. Queste osservazioni sono state ulteriormente confermate da esperimenti di internalizzazione condotti su linee cellulari tiroidee.

Come avviene la transizione della tireoglobulina da dimero a monomero nella tiroide? I ricercatori suggeriscono che enzimi proteolitici, come le catepsine, possano frammentare la tireoglobulina all’esterno delle cellule, rilassandone la struttura ed esponendo il sito di legame. Questo processo consentirebbe alla sortilina di legarsi e internalizzare la tireoglobulina lungo il suo percorso verso il rilascio ormonale. L’uso di tecniche di imaging su scala atomica ha reso possibile riscontrare questo meccanismo, sottolineando quindi l’importanza del continuare a svolgere studi in questa direzione. Infatti, la forma monomerica della tireoglobulina era già stata individuata in passato in estratti tiroidei, ma la sua funzione e formazione restano tuttora poco comprese.

La sortilina interagisce anche con molte altre proteine coinvolte in diverse funzioni in altri organi. Il meccanismo osservato per la tireoglobulina può valere anche per gli altri “cargo”? Per rispondere a questa domanda, il gruppo ha impiegato una pipeline computazionale basata sull’intelligenza artificiale (AlphaFold), simulando le strutture di diversi complessi tra la sortilina e i suoi partner. I risultati evidenziano che, in molti casi, un motivo peptidico non strutturato e flessibile del cargo si inserisce nella stessa tasca di legame della sortilina in cui si ancora la tireoglobulina, indipendentemente dall’orientamento del peptide.

Nel complesso, questo lavoro suggerisce una nuova ipotesi su come la sortilina possa selezionare i suoi interattori attraverso motivi flessibili che possono essere esposti durante la maturazione delle proteine. Questa scoperta arricchisce la nostra comprensione del trasporto dei precursori degli ormoni tiroidei e potrebbe ridefinire il modo in cui scienziati e medici pensano alla loro regolazione a livello corporeo.

Più in generale, i risultati contribuiscono a definire un quadro sempre più chiaro della partecipazione della sortilina nei percorsi di traffico intracellulare, offrendo nuovi spunti per studi futuri che esplorino le sue interazioni con diversi bersagli molecolari o la sua rilevanza nei meccanismi patogenici.

Boniardi, I., Tanzi, G., Di Ianni, A. et al. Molecular recognition of thyroglobulin by sortilin. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68658-z