Come viene regolato un recettore cellulare gigante

Applicando approcci strutturali, biochimici e computazionali, i ricercatori di Human Technopole hanno scoperto come lo chaperone LRPAP1 si lega alla megalina e regola la sua interazione con la tireoglobulina e potenzialmente altri ligandi. I risultati sono pubblicati in Communications Biology.

La megalina (anche chiamata LRP2) è un recettore di grandi dimensioni che aiuta le cellule a internalizzare un’ampia gamma di molecole, inclusi ormoni, proteine e trasportatori di vitamine, attraverso un processo chiamato endocitosi. Si trova in molteplici organi come i reni, il cervello, gli occhi e la tiroide, dove svolge ruoli fondamentali per l’internalizzazione cellulare e l’omeostasi dei tessuti. Nella tiroide, contribuisce alla produzione di ormoni mediante l’internalizzazione della tireoglobulina, la proteina precursore per la sintesi degli ormoni tiroidei.

LRPAP1 agisce da chaperone molecolare per la megalina, tra altre proteine. Sebbene sia noto da tempo che la megalina interagisca con LRPAP1, i dettagli di questa interazione non sono ancora chiari.

Il gruppo di ricerca di Francesca Coscia a Human Technopole ha ricostruito la struttura del dominio extracellulare della megalina umana e ha identificato come interagisce con LRPAP1 avvalendosi di una combinazione di microscopia crioelettronica, spettrometria di massa accoppiata a cross-linking e modelli computazionali. Lavori precedenti suggerivano che solo una molecola di LRPAP1 si legasse alla megalina. Questo studio, invece, rivela uno scenario molto più complesso: LRPAP1 interagisce con la megalina in quattro regioni diverse, con sette o otto copie associate a ciascun dimero del recettore. Questa scoperta cambia sostanzialmente la nostra comprensione di come il recettore sia organizzato e regolato.

I ricercatori hanno anche scoperto che alcuni di questi nuovi siti di legame di LRPAP1 si trovano vicini o sovrapposti alle regioni dove la megalina si lega alle sue molecole cargo. Questo suggerisce che LRPAP1 potrebbe essere più di un semplice chaperone molecolare controllando anche l’accesso al recettore. Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno studiato la tireoglobulina, un’importante proteina tiroidea nota per interagire con la megalina. Hanno scoperto che LRPAP1 può allontanare la tireoglobulina dalla megalina, offrendo una prova biochimica diretta che LRPAP1 può regolare l’interazione della megalina con i suoi ligandi.

Questo studio conferma ulteriormente che l’interazione tra LRPAP1 e la megalina è sensibile al pH, potenzialmente spiegando come la megalina cambi stato in diversi compartimenti cellulari. I ricercatori hanno anche localizzato molteplici mutazioni della megalina associate a malattie nei nuovi siti di legame con LRPAP1, offrendo una spiegazione strutturale per come alcune mutazioni possano impedire la normale regolazione del recettore. In aggiunta, uno dei siti di legame sembra essere specifico per la megalina, distinguendola da altri recettori appartenenti alla stessa famiglia.

Al di là delle specifiche scoperte, questo studio offre un importante progresso tecnico: stabilisce un sistema ricombinante della megalina umana che permette di condurre dettagliate analisi strutturali e biochimiche di un recettore che è sempre stato notoriamente difficile da studiare. Complessivamente, questi risultati ridefiniscono l’interazione tra la megalina e LRPAP1 e approfondiscono la nostra comprensione di come questo recettore funziona in condizioni fisiologiche e patologiche.

Ramanadane, K., Di Ianni, A., Graziadei, A. et al. Integrative structural analysis of the human LRP2–LRPAP1 complex reveals multiple regulatory sites. Commun Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09996-y