Il ruolo delle adduchine nello sviluppo della corteccia cerebrale

I ricercatori di Human Technopole mostrano che le proteine adducine regolano morfologia, proliferazione e destino delle cellule progenitrici neurali, sostenendo l’espansione della neocorteccia dei mammiferi. I risultati, che offrono nuove prospettive sui meccanismi molecolari alla base della neurogenesi, sono stati pubblicati su Cell Reports.

Le capacità uniche del cervello umano, come ragionamento, linguaggio e creatività, sono in gran parte attribuite all’espansione evolutiva della neocorteccia, lo strato più esterno del cervello responsabile delle funzioni cognitive superiori. Un elemento chiave di questa espansione è l’eccezionale capacità delle cellule progenitrici neurali di moltiplicarsi e generare un grande numero di neuroni durante il neurosviluppo. Tuttavia, il meccanismo molecolare che regola la proliferazione e il destino di questi progenitori è rimasta a lungo poco chiara.

I mammiferi possiedono due grandi classi di progenitori neurali: i progenitori apicali (AP), che si dividono sulla superficie ventricolare del cervello, e i progenitori basali (BP), che si dividono a distanza da essa. Solo nelle specie con una neocorteccia espansa, come l’uomo, i BP sono altamente proliferativi. Si ritiene che, attraverso ripetuti cicli di divisione, queste cellule alimentino la crescita corticale. Una caratteristica distintiva dei BP umani è la loro complessa morfologia, caratterizzata da lunghe protrusioni cellulari che consentono l’interazione con l’ambiente e la risposta a segnali che ne favoriscono la crescita. Cosa controlli la morfologia e il comportamento di queste cellule è ancora oggetto di studio.

Il gruppo Kalebic ha identificato una famiglia di proteine leganti l’actina, chiamate adducine (ADD1–3), come regolatori chiave del comportamento dei progenitori neurali in diverse specie, inclusi topi, furetti e organoidi cerebrali umani. I risultati mostrano che le adducine non solo sono necessarie per una corretta neurogenesi, ma sono anche sufficienti a potenziare la proliferazione dei progenitori e la produzione neuronale quando sono sovra-espresse.

Utilizzando approcci genetici in topi, furetti e organoidi corticali umani, i ricercatori hanno dimostrato che l’eliminazione delle adducine riduce numero e complessità delle protrusioni dei BP. Questo cambiamento morfologico è accompagnato da un calo della capacità proliferativa dei BP e da un’alterazione del loro destino cellulare. Al contrario, la sovraespressione delle adducine negli embrioni murini aumenta le protrusioni dei BP, ne stimola la proliferazione e porta alla generazione di un maggior numero di neuroni.

Negli organoidi umani e nei cervelli dei furetti, la perdita delle adducine compromette una struttura cruciale per la divisione cellulare – il fuso mitotico – diminuendo il numero di divisioni cellulari simmetriche (che generano due progenitori) in favore di quelle asimmetriche (che generano un progenitore e una cellula più differenziata), riducendo il pool progenitoriale e alterando i percorsi di sviluppo.

Inoltre, l’eliminazione di ADD1 negli organoidi corticali umani riduce il numero di progenitori e altera l’architettura tissutale, con accumulo di neuroni immaturi e sottoposti a stress cellulare. Questi risultati indicano che le adducine sono essenziali per mantenere il delicato equilibrio tra rinnovamento dei progenitori e produzione di neuroni nel cervello umano in via di sviluppo.

In sintesi, questo lavoro identifica le adducine come un “pannello di controllo” molecolare della neurogenesi neocorticale, attive su due livelli critici: nei progenitori basali, stabilizzano actina-spectrina del citoscheletro sostenendo la crescita delle protrusioni, che a loro volta favoriscono la proliferazione cellulare; nei progenitori apicali, garantiscono il corretto orientamento del fuso mitotico, preservando il pool dei progenitori e controllando tempi e modalità di produzione dei neuroni differenziati.

Determinando il destino dei progenitori neurali attraverso la regolazione del loro citoscheletro, le adducine emergono come un regolatore chiave che lega la morfologia cellulare all’evoluzione cerebrale. Il loro ruolo aiuta a spiegare perché le specie in cui i progenitori neurali hanno morfologie e comportamenti più complessi abbiano sviluppato cortecce più grandi e articolate.

È importante sottolineare che questi risultati vanno oltre la biologia evolutiva. Varianti nei geni ADD1-3 sono state associate a disturbi dello sviluppo neurologico, come malformazioni corticali, disabilità intellettiva e schizofrenia. Comprendere il funzionamento delle adducine nei progenitori fornisce un quadro di come la loro disfunzione possa generare malattie, aprendo al contempo nuove strade per lo studio sia dell’evoluzione delle capacità cognitive sia delle origini dei disturbi neuroevolutivi.

Immagine: varietà morfologica dei progenitori basali nella neocorteccia embrionale di furetto. I progenitori basali sono identificati dal marker di staminalità SOX2 (magenta), mentre la loro morfologia è evidenziata con GFP (verde).

Chiara Ossola, Nikola Cokorac, Emanuele Capra, Stefania Faletti, Ilaria Bertani, Chiara Ambrosini, Elena Restelli, Francesca Casagrande, Alessandra Fasciani, Roberta Bosotti, Nicola Maghelli, Giovanni Faga, Elena Taverna, Nereo Kalebic, Adducins regulate morphology and fate of neural progenitors during neocortical neurogenesis, Cell Reports, Volume 44, Issue 9, 2025, 116276, ISSN 2211-1247, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116276