Genomica

Giustacchini Group

Le terapie molecolari e citotossiche hanno dimostrato la capacità di indurre la remissione della malattia nei pazienti oncologici, ma spesso rimane un residuo, che funge da serbatoio per la resistenza alla terapia e l’eventuale ricaduta. È essenziale comprendere i meccanismi alla base dell’evasione degli effetti dalla terapia per sviluppare strategie terapeutiche efficaci che possano portare alla completa eradicazione della malattia. Tra i vari tumori del sangue, la leucemia mieloide acuta (LMA) rappresenta una significativa sfida terapeutica. La LMA è la neoplasia ematologica più diffusa negli adulti, con tassi di sopravvivenza a lungo termine inferiori al 20% dopo la recidiva, e i risultati del trattamento non sono migliorati in modo significativo negli ultimi due decenni. 

Nonostante le numerose ricerche sulle mutazioni somatiche associate alla ricaduta della malattia, l’identificazione di cloni geneticamente resistenti responsabili della ricaduta della LMA ha avuto un successo limitato. Questo ha suscitato l’interesse a esplorare i fattori non genetici che contribuiscano alla risposta terapeutica eterogenea. Una fonte di eterogeneità nella LAM risiede nella sua struttura gerarchica, con le cellule staminali leucemiche (LSC) che rappresentano le uniche cellule in grado di perpetuare la malattia e dare origine a sottopopolazioni leucemiche più mature. Studiando l’espressione genica e le firme epigenetiche associate alle cellule staminali leucemiche, è stato possibile prevedere con successo il rischio di ricaduta nei pazienti affetti da LMA. Ciò suggerisce che le LSC svolgono un ruolo cruciale nel guidare l’evasione dalla terapia e la ricaduta della malattia, e che colpirle efficacemente è fondamentale per i trattamenti curativi. 

È stato osservato che la LMA altera in modo significativo il microambiente immunitario del midollo osseo e del sangue periferico dei pazienti. I segnali immunosoppressivi emanati dalle cellule di LMA possono contribuire a un’alterata attività citotossica e a fenotipi anomali nelle sottopopolazioni di cellule immunitarie. Tuttavia, l’interazione reciproca tra LSC e cellule immunitarie nel sostenere la staminalità maligna e nel consentire l’evasione  dalla terapia rimane in gran parte inesplorata. Il crosstalk disfunzionale tra queste cellule non solo contribuisce alla gravità della malattia, ma presenta anche potenziali bersagli per interventi terapeutici che mirano alle dipendenze tra LSC e cellule immunitarie. 

Per stabilire relazioni meccanicistiche tra le cellule staminali tumorali, l’immunità del cancro e il background genetico dell’ospite , sono necessarie analisi approfondite. Saranno fondamentali indagini su larga scala che integrino i contesti genomici, staminali e immunologici dei pazienti affetti da LMA al momento della diagnosi e della malattia minima residua. Combinando approcci multiomici a singola cellula con saggi funzionali sulle cellule staminali, il nostro obiettivo è decodificare le dipendenze tra le LSC e il microambiente immunitario, perfezionare la prognosi e la stratificazione del rischio, svelare i meccanismi di resistenza intrinseci ed estrinseci e identificare interventi terapeutici precisi. 

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