Soranzo Group

Genomica

Soranzo Group

Basi genetiche di tratti umani complessi

Una delle principali sfide della biologia e della medicina moderne è comprendere come le variazioni genetiche influenzino i tratti umani e le malattie. Il Soranzo Group utilizza analisi genomiche ad alta risoluzione e su scala di popolazione di fenotipi che rappresentano diversi livelli gerarchici di regolazione genica, fenotipi cellulari e organismici, per svelare queste relazioni complesse.

Il gruppo è in fase di trasferimento dal Wellcome Sanger Institue e dall’Università di Cambridge allo Human Technopole dove Nicole Soranzo è a capo del Centro di Ricerca per la Genomica, Programma di Genomica Medica e di Popolazione.

Eziologia delle malattie complesse

Nel corso dell’ultimo decennio, abbiamo contribuito agli sforzi internazionali per individuare le determinanti genetiche di fattori di rischio quantitativi e biomarcatori di infiammazione e immunità. Questi studi hanno permesso di scoprire migliaia di loci genetici, fornendo nuove e importanti informazioni sulle proprietà generali dell’architettura alleica di questi tratti e svelando contributi causali ai percorsi di malattia. Per questi studi abbiamo utilizzato scansioni genomiche basati su array SNP (rif 1-9) e sequenziamenti dell’intero genoma (progetto UK10K Cohorts, rif 11-13) su coorti di popolazione, scoprendo rare variazioni genetiche e percorsi causali che portano a diversi disturbi complessi.

Basi molecolari e funzionali di malattie del sangue e del sistema immunitario

Utilizziamo inoltre la potenza di alcune tecnologie genomiche (per es. trascrittomica e epigenomica) per guidare una migliore comprensione delle basi molecolari e funzionali delle malattie del sangue e del sistema immunitario. Per esempio, nella componente genetica umana del progetto EU Blueprint, abbiamo completato l’analisi integrata di dati genetici, epigenetici e trascrittomici ad alta risoluzione in tre principali tipologie di cellule immunitarie umane (monociti CD14+, granulociti CD16+ e cellule T CD4+ naive) in 200 volontari sani (rif 14), dimostrando influenze genetiche mediate dalla regolazione genica nei loci delle malattie autoimmuni. Stiamo ora utilizzando una varietà di approcci differenti per migliorare la nostra comprensione sul controllo genetico della formazione delle cellule del sangue, tra cui le analisi su larga scala delle letture di RNA nel sangue in migliaia di volontari sani provenienti da più popolazioni utilizzando tecnologie a RNA unicellulare e svariate tecniche in vitro (per es. saggi reporter paralleli e schermi CRISPR) per testare la funzione della variazione umana in diverse linee di cellule ematiche di riferimento.

Definizione delle priorità dei bersagli terapeutici

Sfruttiamo tecnologie multi-omiche per definire le priorità dei bersagli terapeutici nelle malattie umane (rif. 15-17). La mappatura dei cambiamenti della funzione metabolica associate ai loci della malattia fornisce informazioni sulla comprensione delle componenti fisiopatologiche e molecolari della malattia e può essere utilizzato per dare priorità a nuovi target biologici nei programmi per la scoperta di nuovi farmaci e per il riposizionamento di farmaci esistenti. Gli attuali sforzi utilizzano una rara variazione con perdita di funzione (LoF) per studiare l’impatto fenotipico dell’inattivazione di geni target di alcuni farmaci (www.opentargets.org). In un individuo sano, queste varianti possono fornire evidenza della modulazione sicura di quel particolare target per ridurre il rischio di malattia.

Riferimenti

• (1) Soranzo et al. Blood  2009;
• (2) Soranzo et al. Nat. Genet. 2009;
• (3) Ganeshet al. Nat. Genet. 2009;
• (4) Prokopenko et  al. Nat. Genet. 2009;
• (5) Dupuis et al. Nat. Genet. 2010;
• (6) Gieger et al. Nature 2011;
• (7) van der Harst et al. Nature 2011;
• (8) Iotchkova et al. Nat Genet 2016;
• (9) Astle et al. Cell 2016;
• (10) Vuckovic et al. Cell 2021;
• (11) Walter et al. Nature 2015;
• (12) Timpson et al. Nat. Comm. 2014;
• (13) Huang et  al. Nat.  Comm.  2015;
• (14) Chen et  al. Cell 2016;
• (15) Suhre et  al.  Nature  2011;
• (16) Shin et  al.  Nat. Genet. 2014;
• (17) Shin et al. Gen. Biol. 2014.