Svelare i meccanismi molecolari della Sindrome di Gabriele-de Vries

Utilizzando modelli avanzati di cellule staminali, i ricercatori di Human Technopole hanno dimostrato come le mutazioni nel gene YY1 causino una diffusa disregolazione di geni cruciali per lo sviluppo cerebrale in diversi tipi cellulari, portando ad anomalie strutturali e a un deficit nella funzione neuronale. I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Psychiatry del gruppo Nature Portfolio.

La Sindrome di Gabriele-de Vries (GADEVS) è un raro disturbo dello sviluppo neurologico causato da mutazioni nel gene YY1, che codifica per un regolatore trascrizionale capace di reprimere o attivare la trascrizione di diversi geni. Le persone affette da GADEVS presentano ritardi nello sviluppo, disabilità intellettive, anomalie craniofacciali, problemi scheletrici e cardiovascolari, tra le altre manifestazioni. Nonostante la crescente attenzione verso questa condizione, i meccanismi molecolari alla base dei suoi sintomi rimangono in gran parte sconosciuti.

Il gruppo di Giuseppe Testa a Human Technopole, che per primo ha caratterizzato la GADEVS nel 2017, ha colmato questa lacuna collaborando con diversi team di ricerca internazionali per analizzare le alterazioni cellulari e molecolari associate alla sindrome, rivelando come le mutazioni di YY1 interferiscano con lo sviluppo cerebrale precoce.

Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da pazienti, i ricercatori hanno osservato che le cellule con mutazioni di YY1 mostravano una diffusa riduzione dell’attività trascrizionale, suggerendo che molti geni cruciali non venissero attivati nelle cellule mutanti. Questo risultato è stato confermato in diverse tipologie di mutazioni (troncanti e missenso), indicando che la ridotta attività di YY1 è un fattore chiave della malattia.

Per modellare lo sviluppo cerebrale precoce, il team ha coltivato organoidi cerebrali – modelli tridimensionali in vitro che riproducono aspetti fondamentali del cervello umano in via di sviluppo – e ha scoperto che gli organoidi derivati da pazienti GADEVS presentavano strutture anomale simili a ventricoli, che mimano le cavità piene di liquido del cervello. Queste anomalie somigliano strettamente all’atrofia ventricolare osservata nei pazienti GADEVS. Il team ha poi studiato gli astrociti – cellule specializzate che supportano i neuroni – e ha scoperto che rispondono in modo anomalo ai neuroni privi di YY1. È stata rilevata una forte reazione infiammatoria, caratterizzata dall’attivazione di geni legati alla risposta immunitaria, simile alla gliosi (un’infiammazione eccessiva nel cervello) spesso osservata nei pazienti GADEVS. Queste alterazioni sono state ricondotte a specifici geni, identificando possibili bersagli per future terapie. Questo suggerisce che la GADEVS non solo colpisce i neuroni, ma innesca anche un’interazione dannosa tra diversi tipi cellulari cerebrali, potenzialmente aggravando i sintomi neurologici. Infine, i ricercatori hanno analizzato le reti di regolazione genica e hanno identificato un’interazione disfunzionale tra i geni YY1, NEUROG2 ed ETV5, quest’ultimo fondamentale per lo sviluppo cerebrale. Hanno scoperto che questa rete risulta alterata nella GADEVS, portando ad anomalie diffuse nello sviluppo. È stato inoltre rilevato un meccanismo cellulare di compensazione volto a contrastare la perdita di YY1, ma che appare insufficiente a neutralizzare completamente gli effetti della mutazione.

In sintesi, questi risultati rappresentano un importante passo avanti nella comprensione della GADEVS, dimostrando come le mutazioni di YY1 causino difetti dello sviluppo a livello cellulare, strutturale e molecolare. Inoltre, lo studio evidenzia potenziali bersagli terapeutici, non solo per ripristinare l’attività di YY1 e ridurre la gravità dei difetti dello sviluppo, ma anche per intervenire sulla risposta infiammatoria degli astrociti e mitigare alcune alterazioni neurologiche.

Più in generale, la ricerca sottolinea il ruolo cruciale della regolazione genica nello sviluppo cerebrale e il valore dei modelli basati su cellule staminali nello studio di malattie rare, aprendo la strada a strategie di medicina personalizzata.

Identificando i principali meccanismi coinvolti nella GADEVS, questo studio non solo approfondisce la comprensione di questa rara patologia, ma fornisce anche preziosi spunti su altri disturbi dello sviluppo neurologico che condividono meccanismi simili.

Pereira, M.F., Finazzi, V., Rizzuti, L. et al. YY1 mutations disrupt corticogenesis through a cell type specific rewiring of cell-autonomous and non-cell-autonomous transcriptional programs. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-02929-x

Image credits: Marlene F Pereira (Testa Group). L’immagine mostra neuroni umani (verde) e astrociti di topo (viola) coltivati ​​insieme in vitro per studiare la maturazione neuronale e l’astrogliosi.