Verso una immunoterapia di precisione per la leucemia pediatrica, con Alice Giustacchini e il suo gruppo

Alice Giustacchini, Research Group Leader in Population and Medical Genomics, si presenta. Il suo progetto dal titolo “Tailoring Precision Immunotherapy to Paediatric Acute Myeloid Leukaemia” è finalizzato a studiare le dinamiche cellulari e molecolari della terapia con cellule CAR-T nei tumori del sangue. Alice ha da poco ottenuto uno Start-Up Grant da parte di AIRC del valore di 200.000 euro all’anno, per cinque anni, con una verifica al terzo anno. Gli Start-Up Grant AIRC sono destinati a ricercatori che desiderano avviare il proprio laboratorio di ricerca indipendente in Italia dopo un’esperienza significativa all’estero.

Alice, puoi spiegare l’obiettivo principale del tuo progetto?

La leucemia mieloide acuta (LMA) pediatrica è una malattia rara ma aggressiva, con una prognosi sfavorevole, i cui esiti clinici non sono migliorati significativamente negli ultimi trent’anni. È inoltre distinta dalla sua controparte adulta, più comune e ampiamente studiata, e richiede quindi strategie terapeutiche specifiche. A differenza di altre leucemie infantili, presenta un’elevata eterogeneità tra i pazienti, rendendo il trattamento particolarmente difficile. Infatti la chemioterapia standard spesso fallisce e le recidive sono frequenti, con tassi di sopravvivenza ridotti. Una delle cause principali di recidiva sono le cellule staminali leucemiche (LSC), una piccola popolazione di cellule tumorali resistenti alla chemioterapia.

Il principale obiettivo del progetto è lo sviluppo di una nuova terapia cellulare per la LMA pediatrica, il cui bersaglio sono le cellule staminali leucemiche, allo scopo ultimo di prevenire le recidive. Grazie a tecnologie multi-omiche all’avanguardia, studieremo come le cellule di LMA evolvono e riescono così a sfuggire alle difese immunitarie. Cercheremo di identificare le vulnerabilità di tali cellule che potrebbero essere attaccate con l’immunoterapia. Inoltre utilizzeremo colture cellulari in tre dimensioni di midollo osseo, in gergo organoidi, per studiare l’interazione tra le cellule leucemiche e il sistema immunitario, sempre al fine di individuare strategie per superare le resistenze ai trattamenti.

Per trasferire i risultati di questa ricerca in terapie, utilizzeremo anche i dati dei pazienti coinvolti in studi clinici in corso sulle immunoterapie a base cellulare, in particolare quelle che sfruttano recettori chimerici per l’antigene (CAR). Le terapie con cellule CAR sono messe a punto riprogrammando geneticamente le cellule immunitarie prelevate dai pazienti. Tali cellule modificate in laboratorio portano in superficie recettori in grado di riconoscere e attaccare specifiche cellule leucemiche. Tuttavia la LMA è altamente eterogenea e nessun singolo bersaglio funziona per tutti i pazienti. Per questo il nostro obiettivo è costruire una piattaforma per disegnare terapie CAR multi-bersaglio, garantendo un’efficacia più ampia contro le diverse forme della malattia. Questo approccio potrebbe essere adattato anche ad altri tipi di tumori ematologici e solidi, in modo che possa diventare uno strumento potente ed efficace per il progresso di una medicina più precisa e mirata.

Chi sono i tuoi collaboratori?

Il progetto coinvolge collaborazioni con alcune delle principali istituzioni specializzate in leucemia pediatrica e immunoterapia, tra cui il Great Ormond Street Hospital (GOSH) e l’University College London nel Regno Unito, oltre all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù in Italia.

All’interno di Human Technopole, collaboriamo con diverse Piattaforme Nazionali, tra cui quelle di Genomica, di Editing Genomico e Modelli di Malattia, di Microscopia Ottica e con l’unitá di Citometria a Flusso.

Inoltre il Grant AIRC servirà a reclutare un dottorando e un ricercatore post-dottorato, il cui lavoro sarà focalizzato sui profili genomici e immunitari di campioni di pazienti, oltre allo sviluppo di sistemi funzionali e computazionali per studiare la progressione della malattia e perfezionare le strategie terapeutiche.

Quali sono le principali sfide e come pensate di superarle?

Come dicevamo, una delle sfide più grandi nel trattamento della LMA è la sua elevata eterogeneità, dato che non esiste un unico bersaglio valido per tutte le cellule leucemiche e per tutti i pazienti. Per affrontare questo problema, ci concentreremo su una strategia multi-bersaglio, garantendo che le terapie CAR possano adattarsi ai diversi tipi di LMA, riducendo il rischio di resistenza.

Un’altra grande sfida è la capacità delle cellule leucemiche di inibire attivamente il sistema immunitario, rendendo difficile l’efficacia delle terapie immunitarie. Grazie ai nostri organoidi in tre dimensioni di midollo osseo, studieremo come le cellule di LMA interagiscono con il sistema immunitario e identificheremo modi per ripristinare la funzione immunitaria e migliorare l’efficacia delle cellule CAR-T.

Infine, analizzando campioni di pazienti provenienti da studi clinici su terapie CAR-T multi-bersaglio, potremo comprendere meglio i motivi per cui alcune terapie hanno successo mentre altre falliscono, affinando così il nostro approccio per massimizzare il successo dei trattamenti.

Quale impatto speri di ottenere con questo progetto?

Con questo progetto non miriamo solo a sviluppare una nuova terapia per la LMA pediatrica, ma anche a creare una piattaforma per la progettazione di terapie cellulari più precise e mirate, applicabili anche ad altre malattie. Progettando una strategia che colpisca più aspetti della LMA, puntiamo ad andare oltre i trattamenti standard “uguali per tutti” e a sviluppare terapie più precise, per gruppi specifici o addirittura per singoli pazienti.

Il nostro lavoro si inserisce nella tendenza più ampia alla medicina di precisione, secondo la quale i trattamenti vengono adattati alla biologia unica della malattia di ciascun paziente.

Sei emozionata per avere ottenuto un Start-Up Grant AIRC?

Sono entusiasta perché questo Grant ci permetterà di colmare il divario tra la biologia delle cellule staminali leucemiche e l’immunoterapia di precisione. Inoltre sono grata di poter entrare a far parte della straordinaria comunità di AIRC, dedicata al progresso della ricerca sul cancro in Italia.

La LMA pediatrica rimane una delle forme di cancro infantile più difficili da trattare, con alti tassi di recidiva e opzioni limitate per i bambini che non rispondono alla chemioterapia. Nonostante i progressi nel trattamento di altri tumori ematologici, i tassi di sopravvivenza della LMA restano tra i più bassi. Dunque è evidente l’urgente necessità di terapie che vadano oltre un approccio standardizzato.

Analizzando la malattia una cellula alla volta e un paziente alla volta, speriamo di sviluppare trattamenti progettati su misura per la malattia unica di ciascun paziente, con il potenziale di fare una reale differenza per loro e per le loro famiglie.