Tiroide: comprendere il meccanismo molecolare della sintesi della tiroxina

Uno studio condotto da Human Technopole, l’Università di Milano-Bicocca e l’Università di Milano rivela nuovi dettagli sulla formazione della tiroxina – la principale forma di ormone tiroideo presente nel sangue – facendo luce su un meccanismo che coinvolge un particolare tipo di amminoacido nella proteina tireoglobulina. I risultati sono stati pubblicati su The Journal of Biological Chemistry e messi in evidenza sulla copertina della rivista.

Gli ormoni tiroidei vengono prodotti dalla ghiandola tiroidea e sono essenziali per la regolazione del metabolismo e di altre funzioni vitali dell’organismo. Un’alterata sintesi degli ormoni tiroidei può portare a disturbi della tiroide come l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo, che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. La tiroxina (T4), il principale ormone tiroideo, viene sintetizzata attraverso un processo complesso all’interno di una grande proteina chiamata tireoglobulina. Tuttavia, il meccanismo esatto della produzione di T4 è ancora poco chiaro a causa della dimensione e della complessità della tireoglobulina. Comprendere la sintesi della T4 a livello molecolare può avere un impatto significativo. Approfondire la biochimica di questo processo potrebbe aprire la strada a nuovi trattamenti o strumenti diagnostici per l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo. Inoltre, queste conoscenze potrebbero migliorare i metodi di produzione della tiroxina sintetica, fondamentale per la terapia ormonale sostitutiva della tiroide.

La tireoglobulina presenta diversi siti in cui può formarsi l’ormone, ma solo specifici residui di tirosina sono coinvolti nella produzione della T4. È interessante notare che accanto al sito attivo è sempre presente un residuo acido, come il glutammato o l’aspartato, ma il ruolo di questo residuo nella sintesi della T4 non era chiaro.

I gruppi di Francesca Coscia – Group Leader presso Human Technopole – Luca Bertini – Professore Associato all’Università di Milano-Bicocca – e Luca Mollica – Professore Associato all’Università di Milano – hanno deciso di indagare la funzione di questo residuo utilizzando un modello proteico semplificato, combinando esperimenti di laboratorio e simulazioni avanzate al computer. I ricercatori hanno scoperto che il residuo acido vicino alla tirosina ormonogenica svolge un ruolo chiave nel facilitare la produzione di T4, aiutando a rimuovere un protone dalla tirosina iodata, un passaggio cruciale nella reazione di sintesi dell’ormone. Le proteine della tireoglobulina ingegnerizzate prive di questo residuo acido hanno mostrato una produzione significativamente ridotta di tiroxina.

Questi risultati hanno dimostrato che la sintesi della tiroxina è una reazione radicalica – un processo altamente energetico innescato dalla vicinanza di un gruppo acido che stabilizza le fasi intermedie.

Lo studio ha inoltre evidenziato come la disposizione degli amminoacidi chiave determini l’efficienza e la direzione della produzione ormonale all’interno della tireoglobulina. Questa sintesi direzionale è fondamentale perché garantisce il rilascio corretto dell’ormone dalla proteina al momento e nel luogo giusto.

In sintesi, lo studio mostra come piccoli cambiamenti nella struttura della proteina possano influenzare profondamente la produzione dell’ormone, offrendo nuove prospettive sulla biologia tiroidea. Inoltre, apre la strada a ulteriori ricerche su come altri fattori, come la disponibilità di iodio o le mutazioni genetiche, possano influenzare la funzione tiroidea. Alla fine, ciò potrebbe migliorare la comprensione dei disturbi della tiroide e le possibilità di trattarli in modo più efficace.

A conserved acidic residue drives thyroxine synthesis within thyroglobulin and other protein precursors. Stejskalova, Camilla et al. Journal of Biological Chemistry, Volume 301, Issue 1, 108026. DOI: 10.1016/j.jbc.2024.108026