Il paesaggio genetico delle proteine legate alle malattie neurologiche

Una collaborazione internazionale tra Human Technopole, l’Università di Fudan, l’Università di Edimburgo e il consorzio SCALLOP ha identificato centinaia di proteine nel plasma umano correlate a tratti comportamentali umani e disturbi neuropsichiatrici. Queste proteine sono potenziali bersagli per il riposizionamento di farmaci e per nuovi interventi terapeutici per i disturbi mentali. I risultati sono stati pubblicati su Nature Human Behaviour.

Negli ultimi anni, i problemi di salute mentale hanno ricevuto sempre più attenzione a livello globale, in particolare dopo la pandemia di COVID-19, che ha aggravato la crisi della salute mentale a causa dell’aumento delle pressioni sociali, dell’isolamento e dei cambiamenti nelle routine quotidiane. I disturbi mentali influenzano gravemente la qualità della vita individuale e rappresentano sfide sostanziali per la salute pubblica. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, nel 2019 una persona su otto, pari a 970 milioni di persone nel mondo, conviveva con un disturbo mentale. Nel 2020, la prevalenza dei disturbi d’ansia e depressione maggiore è aumentata rispettivamente del 26% e del 28% a causa della pandemia. Nonostante i continui progressi nella ricerca medica, la complessità intrinseca e l’eterogeneità dei disturbi neuropsichiatrici continuano a ostacolare la comprensione dei loro meccanismi neurobiologici. Di conseguenza, esplorare i meccanismi molecolari alla base di questi disturbi è diventata una direzione di ricerca cruciale.

Il gruppo del Prof. Xia Shen dell’Università di Fudan, che include la dott.ssa Linda Repetto, attualmente ricercatrice post-dottorato in epidemiologia genetica presso Human Technopole e co-prima autrice dello studio, in collaborazione con il consorzio SCALLOP, ha condotto una meta-analisi di associazione su scala genomica (GWAMA) su oltre 12.000 individui per 184 proteine legate a disturbi neurologici nel plasma umano. La ricerca ha valutato le associazioni genetiche e gli effetti causali di queste proteine sui tratti comportamentali umani e su disturbi neuropsichiatrici, identificando centinaia di potenziali bersagli per il riposizionamento di farmaci e nuovi interventi terapeutici. Questi risultati offrono un quadro strategico per future ricerche terapeutiche. L’analisi GWAMA ha identificato 289 varianti genetiche significative associate a proteine legate ai disturbi neurologici, includendo 125 loci di tratti quantitativi proteici cis-regolatori (cis-pQTL) e 164 trans-pQTL. In media, i pQTL mappati catturavano il 50% dell’ereditarietà di ciascuna proteina. Come previsto, i trans-pQTL identificati erano più debolmente associati rispetto ai cis-pQTL. L’analisi di arricchimento funzionale ha rivelato che i trans-pQTL erano significativamente arricchiti in percorsi biologici come la risposta immunitaria e la coagulazione, suggerendo che i fattori della coagulazione del sangue potrebbero influenzare le prestazioni dell’analisi basata sugli anticorpi.

Sono state condotte analisi di colocalizzazione e randomizzazione mendeliana (MR) per illustrare le associazioni genetiche tra proteine legate ai disturbi neurologici e 4.085 tratti complessi dalla UK Biobank e 20 disturbi neuropsichiatrici dal Psychiatric Genomics Consortium. Tra le coppie proteina-tratto analizzate, 291 hanno mostrato una probabilità posteriore di colocalizzazione maggiore di 0,8 in almeno uno dei modelli e sono state successivamente sottoposte ad analisi MR. Le inferenze causali da analisi MR a due campioni hanno indicato che 56 proteine legate ai disturbi neurologici potrebbero avere effetti causali su 201 tratti, inclusi 43 fenotipi comportamentali umani, come il consumo di alcol e cibo, il fumo e il livello di istruzione, oltre a 22 condizioni neurologiche e disturbi psichiatrici come il dolore, il neuroticismo e la schizofrenia. Ad esempio, la proteina Cadherina-6 ha mostrato effetti su tratti comportamentali come il fumo e sintomi neurologici come i cambiamenti di umore, dove i suoi effetti sui tratti comportamentali e sui sintomi neurologici avevano direzioni diverse.

Ulteriori indagini sui marcatori proteici identificati attraverso l’analisi MR hanno rivelato il loro potenziale come bersagli terapeutici. Tra le 125 proteine con cis-pQTL, 53 proteine hanno mostrato effetti per almeno una malattia o fenotipo legato alla salute con un FDR

Questa completa analisi GWAMA fa luce sulle associazioni genetiche tra le proteine legate ai disturbi neurologici e un ampio spettro di fenotipi comportamentali umani e disturbi neuropsichiatrici. L’identificazione di numerosi potenziali bersagli proteici per lo sviluppo di farmaci rappresenta un significativo progresso, offrendo un supporto critico sia per la ricerca di base che clinica nel campo dei disturbi neuropsichiatrici.

https://doi.org/10.1038/s41562-024-01963-z

Note:

1. Mental Disorders (WHO, 2022); https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders
2. Mental Health and COVID-19: Early evidence of the pandemic’s impact. Geneva: World Health Organization; 2022.
3. The SCALLOP Consortium. https://www.scallop-consortium.org/