Il “codice della tubulina” controlla la logistica di treni molecolari nel ciglio

Sviluppando un sofisticato sistema in vitro combinato con tecniche avanzate di imaging ed editing genetico CRISPR, un team internazionale di ricercatori di Human Technopole e della TUD Dresden University of Technology (Germania) ha dimostrato che la tirosinazione/detirosinazione della tubulina regola il movimento bidirezionale di treni molecolari ed evita collisioni tra i treni che si muovono in direzioni opposte lungo il ciglio. La ricerca è stata finanziata dall’ERC e dal cluster di eccellenza “Physics of Life” del DFG. I risultati sono stati pubblicati su Nature Communications.

Le ciglia sono organelli simili a capelli presenti sulla quasi totalità delle cellule eucariotiche, e svolgono ruoli cruciali nella trasduzione del segnale cellulare, nel movimento e nel trasporto dei fluidi. L’assemblaggio e il funzionamento corretto delle ciglia dipendono da un sofisticato sistema di trasporto bidirezionale chiamato trasporto intraflagellare (IFT). Proprio come in una stazione ferroviaria, questo sistema utilizza “binari” di microtubuli per garantire il movimento ordinato di proteine e altre molecole tra il corpo della cellula e la punta del ciglio. Disfunzioni nel sistema IFT sono associate a una varietà di patologie, note collettivamente come ciliopatie, che comprendono malattie respiratorie, infertilità, obesità, diabete e disturbi metabolici, malattie cardiovascolari, deficit sensoriali, disturbi neurologici e anomalie dello sviluppo.

I gruppi di Gaia Pigino – Associate Head di Biologia Strutturale di Human Technopole, Milano – e Stefan Diez – Professore di BioNanoTools presso il B CUBE – Center for Molecular Bioengineering, Dresda – hanno investigato il ruolo delle modificazioni post-traduzionali della tubulina, in particolare la tirosinazione e la detirosinazione, nella regolazione del sistema di treni molecolari IFT. I ricercatori hanno dimostrato che la detirosinazione di specifici microtubuli all’interno del ciglio, è fondamentale per il corretto funzionamento del sistema IFT. Utilizzando mutanti di alga verde Chlamydomonas reinhardtii privi di tubulina detirosinata, hanno osservato frequenti interruzioni del movimento dei treni IFT e deviazioni errate dei complessi molecolari trasportati. Queste anomalie causano collisioni tra i treni in movimento opposto e ostacolano la crescita del ciglio.

Ulteriori esperimenti con microtubuli sintetici in vitro hanno rivelato che i treni IFT anterogradi (che si muovono dal corpo cellulare verso la punta del ciglio) corrono su microtubuli detirosinati, mentre i treni retrogradi (che tornano verso il corpo cellulare) favoriscono quelli tirosinati. Questa diversa affinità aiuta a separare i due tipi di treni su microtubuli distinti, garantendo un trasporto senza collisioni. Nelle cellule mutanti, questa segregazione non è più presente, causando ingorghi e disfunzioni del ciglio.

Pigino, Diez e colleghi hanno identificato un nuovo meccanismo regolatorio del sistema IFT, in cui il “codice della tubulina” – codificato dalle modificazioni post-traduzionali – funge da segnale molecolare per ordinare i treni IFT. Questa è la prima evidenza che collega la detirosinazione della tubulina all’organizzazione spaziale dei treni IFT. Inoltre, lo studio introduce un metodo all’avanguardia per ricostituire la motilità dei treni IFT su microtubuli sintetici, fornendo un sistema controllato per studiare queste interazioni a livello molecolare.

Questo lavoro rappresenta un significativo progresso nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base del trasporto ciliare. Rivelando come le modificazioni della tubulina dirigano la logistica del sistema IFT, lo studio affronta una questione di lunga data nel campo della biologia delle ciglia. I risultati potrebbero avere implicazioni che vanno oltre la scienza di base, poiché i difetti nel trasporto ciliare sono centrali nelle ciliopatie, come la malattia del rene policistico, la discinesia ciliare primaria e la degenerazione retinica.

Inoltre, l’approccio per ricostituire il sistema IFT in vitro offre una piattaforma versatile per future ricerche, poiché questo metodo può essere adattato per studiare altre modificazioni post-traduzionali e i loro effetti sui processi associati ai microtubuli.

Le ciglia non sono solo cruciali per il mantenimento cellulare, ma anche per lo sviluppo embrionale, la ricezione sensoriale e l’omeostasi tissutale. Le modificazioni della tubulina svolgono ruoli fondamentali nel mantenere queste funzioni influenzando la stabilità dei microtubuli e il comportamento delle proteine motrici. I risultati dello studio evidenziano come la regolazione molecolare fine all’interno delle ciglia sia essenziale per il loro corretto funzionamento, con implicazioni più ampie nella comprensione di malattie oltre le ciliopatie, come i disturbi neurodegenerativi e il cancro.

In sintesi, questa ricerca fornisce prove convincenti di come la tirosinazione e la detirosinazione della tubulina regolino l’IFT, garantendo un trasporto ciliare fluido ed efficiente. I risultati approfondiscono la comprensione del “codice della tubulina” e della sua importanza funzionale nella biologia delle ciglia. Inoltre, lo sviluppo di un sistema in vitro per studiare la motilità dei treni IFT rappresenta un’innovazione metodologica che promette di accelerare la ricerca in questo campo.

Chhatre, A., Stepanek, L., Nievergelt, A.P. et al. Tubulin tyrosination/detyrosination regulate the affinity and sorting of intraflagellar transport trains on axonemal microtubule doublets. Nat Commun 16, 1055 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56098-0