Capire la patogenesi dell’encefalite da SARS-CoV-2
In collaborazione con un team internazionale di scienziati, i ricercatori di HT hanno identificato una mutazione missenso in un gene coinvolto nell’immunità intrinseca del cervello come causa genetica dell’encefalite del tronco encefalico da SARS-CoV-2. I risultati sono pubblicati sul Journal of Experimental Medicine.
Il coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave grave (dall’inglese Severe Acute Respiratory Syndrome COronaVirus 2, SARS-CoV-2) causa il COVID-19, una malattia respiratoria responsabile della pandemia globale di COVID-19 nel 2020. Oltre a colpire i polmoni, dove produce gravi problemi respiratori, il SARS-CoV-2 può entrare nel sistema nervoso centrale, che include il cervello e il midollo spinale, e portare all’infiammazione del tessuto cerebrale o encefalite.
La patogenesi dell’encefalite da SARS-CoV-2 è poco compresa. Per investigare i meccanismi dell’encefalite da SARS-CoV-2, ricercatori della Rockefeller University (USA), dello Sloan Kettering Institute (USA), dell’Università di Gothenburg (Svezia), dell’Inserm-Parigi (Francia), e del gruppo di Oliver Harschnitz presso Human Technopole (Italia), hanno eseguito il sequenziamento dell’intero esoma/genoma di 16 pazienti della coorte del COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) che hanno sviluppato encefalite dopo un’infezione acuta da SARS-CoV-2. Il sequenziamento ha permesso ai ricercatori di identificare un paziente, un ragazzo svedese di 14 anni, portatore di una mutazione missenso dell’enzima RNA lariat-debranching 1, DBR1(I120T).
DBR1 è altamente espresso nel tronco encefalico e nel midollo spinale, dove rimuove i sottoprodotti dello splicing dell’RNA o lariat. DBR1 era stato precedentemente segnalato come una causa genetica dell’encefalite virale del tronco encefalico indotta, per esempio, dal virus dell’herpes simplex 1 (HSV-1), dal virus dell’influenza B o dal norovirus. La mutazione I120T non è deleteria di per sé, ma riduce il livello proteico di DBR1 e quindi diminuisce l’attività di debranching dei lariat di RNA.
I ricercatori hanno scoperto che i fibroblasti del paziente contenevano bassi livelli di proteina DBR1 e alti livelli di lariat di RNA. Allo stesso modo, i neuroni del rombencefalo DBR1 I120T/I120T generati da cellule staminali pluripotenti umane mostravano alti livelli di lariat di RNA, che diminuivano quando la versione wild-type di DBR1 veniva overexpressa in tali cellule. Importante, il team ha notato che l’infezione da SARS-CoV-2 aumentava i livelli di lariat di RNA sia nei neuroni sani sia in quelli DBR1 I120T/I120T del rombencefalo. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 è incontrollata nei neuroni del rombencefalo deficitari di DBR1 a causa dell’accumulo di lariat di RNA.
“I nostri risultati confermano che DBR1 è un guardiano del tronco encefalico umano contro diversi virus, inclusi non solo l’HSV-1, il virus dell’influenza B e il norovirus, ma anche il SARS-CoV-2. I pazienti con carenza di DBR1 dovrebbero essere vaccinati, non solo contro il SARS-CoV-2, ma probabilmente anche contro una gamma più ampia di virus“, affermano gli autori.
Oliver Harschnitz, coautore dello studio, ha anche commentato “Ora sarà importante decifrare i meccanismi molecolari dettagliati con cui l’accumulo di lariat di RNA compromette l’immunità intrinseca delle cellule contro i virus nel tronco encefalico. Tali studi potrebbero aprire la strada allo sviluppo di misure preventive o terapeutiche efficaci per i pazienti inclini all’encefalite del tronco encefalico.”
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