Indagine multiscala della variazione del numero di copie di 7q11.23 nei disturbi del neurosviluppo

Utilizzando diversi approcci omici e modelli di malattie multiscala, i ricercatori di Human Technopole hanno scoperto gli effetti della CNV di 7q11.23 – una sezione del cromosoma 7 – sulla differenziazione neuronale, l’espressione genica, la sintesi proteica e l’eccitabilità neuronale intrinseca in due disturbi dello sviluppo neurologico (ossia, le sindromi di Williams-Beuren e della microduplicazione di 7q). I risultati della ricerca sono stati pubblicati su The Journal of Clinical Investigation.

La variazione del numero di copie (CNV) di 7q11.23 è stata precedentemente collegata a due disturbi del neurosviluppo (NDD) che portano a disabilità intellettiva e deficit neurocognitivi. Questo locus contiene diversi geni che codificano per regolatori chiave della trascrizione e della traduzione. Una delezione emizigotica in 7q11.23 porta alla sindrome di Williams-Beuren (WBS), un disturbo dello sviluppo neurologico caratterizzato da ipersociabilità, disabilità intellettiva e ansia. Al contrario, la duplicazione di 7q11.23 è responsabile della sindrome della microduplicazione di 7q (chiamata anche 7Dup o Dup7), una rara condizione genetica caratterizzata da disturbi del linguaggio, ritardo nello sviluppo, disabilità intellettiva e tratti simili all’autismo. Numerosi studi si sono in precedenza concentrati sui meccanismi molecolari della WBS e della 7Dup, ma poco si sa sull’interazione tra la CNV di 7q11.23 e i diversi livelli di regolazione dell’espressione genica.

Il Testa Group del Centro di Neurogenomica di Human Technopole e collaboratori dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO, Milano), ETH Zurigo, Ospedale di Ricerca Humanitas, Università e Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Centro Medico Universitario Radboud e Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi hanno sviluppato un approccio multiscala per indagare la differenziazione neuronale, la trascrittomica, la translatomica (profiling del ribosoma), la proteomica e le dinamiche elettrofisiologiche di neuroni glutamatergici indotti da pazienti con CNV di 7q11.23 e controlli. I risultati sono stati validati in linee cellulari isogeniche con livelli di 7q11.23 trovati nelle patologie WBS e 7Dup.

Utilizzando diversi modelli neuronali, i ricercatori hanno scoperto che la CNV di 7q11.23 influenza la differenziazione neuronale, la traduzione proteica e l’espressione genica di trasmissione neuronale in modo simmetricamente opposto. Mentre la duplicazione di 7q11.23 aumentava l’espressione genica realtiva alla trasmissione neuronale, i trascritti delle proteine ribosomiali erano diminuiti, mentre la delezione della regione aveva un effetto opposto rispetto al controllo. In modo interessante, le differenze nei geni correlati alla traduzione erano mitigate a livello di traduzione. I ricercatori si sono poi concentrati sul pathway di mTOR (mammalian target of rapamycin, bersaglio della rapamicina nei mammiferi in italiano), un regolatore chiave della crescita cellulare, proliferazione, metabolismo e sintesi proteica, nonché della differenziazione delle cellule staminali neurali e della maturazione e funzione neuronale attraverso la regolazione (fosforilazione) della chinasi S6 (S6K) e delle proteine che legano eIF4E (4E-BP1/2). Il team ha scoperto che RPS6 fosforilato (indicativo dell’attività di mTOR, essendo un bersaglio a valle di S6K) era più alto in 7Dup rispetto sia al controllo che alle condizioni WBS. L’opposto è stato osservato nel caso di 4E-BP, che era più fosforilato nella WBS. Questi risultati indicano un ruolo differenziale di mTOR, RPS6 e 4E-BP nella neurogenesi.

In sintesi, l’approccio di modellizzazione delle malattie multiscala utilizzato dal Testa Group illumina la complessità della biogenesi ribosomiale e i ruoli di RPS6 e 4E-BP in due NDD distinti ma strettamente correlati. Questi risultati approfondiscono la nostra comprensione dei percorsi molecolari alla base dei disturbi WBS e 7Dup e aprono la strada a nuovi trattamenti.

“Partendo da due CNV di 7q11.23 che presentano una suite paradigmatica di manifestazioni simmetricamente opposte e condivise, scopriamo diversi endofenotipi dipendenti dal dosaggio che sono ben consolidati proxy dei fenotipi cognitivo-comportamentali, rivelando un’interazione multilivello tra la cinetica della differenziazione e la funzione neuronale con il controllo trascrizionale e traslazionale che può informare produttivamente lo studio di altri NDD”, affermano gli autori.

J Clin Invest. 2024;134(14):e168982. https://doi.org/10.1172/JCI168982.