La morfologia delle staminali predice crescita e resistenza del glioblastoma

Alcuni ricercatori di Human Technopole, a Milano, hanno identificato il gene adducina-γ (ADD3) quale regolatore cruciale della morfologia delle cellule staminali del glioblastoma e delle connessioni tra le cellule tumorali. Queste connessioni permettono alle cellule tumorali di condividere risorse, sfuggire alla chemioterapia e sopravvivere in condizioni difficili. Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e i risultati sono stati pubblicati sulla rivista Life Science Alliance.

Il glioblastoma è una delle forme più aggressive di tumore cerebrale, noto per la resistenza alle terapie e per la capacità di diffondersi nel cervello. Un fattore chiave alla base di questo comportamento è la presenza di cellule staminali del glioblastoma (GSC): si tratta di cellule caratterizzate da grande eterogeneità e plasticità, due caratteristiche che permettono al tumore di resistere alle terapie. Inoltre queste cellule presentano una straordinaria varietà di forme, o morfologie, che hanno un ruolo cruciale nella progressione della malattia e nella sua persistenza, tramite la formazione di connessioni tra cellule tumorali (TTCs).

Il team di Nereo Kalebic, Group Leader di Human Technopole, ha esplorato un interessante aspetto della biologia del glioblastoma: come la forma e la connettività delle cellule staminali del glioblastoma controllino la crescita del cancro e la resistenza alla chemioterapia.

In collaborazione con il gruppo di neurochirurgia del dottor Roberto Stefini dell’Ospedale Nuovo di Legnano, i ricercatori hanno scoperto che le GSC derivate da campioni di pazienti mostrano forme variabili simili a quelle delle cellule progenitrici neurali durante lo sviluppo cerebrale. Questo suggerisce che il glioblastoma promuove la propria progressione sfruttando i meccanismi del neurosviluppo.

Il gruppo ha analizzato dataset pubblici di regolatori morfologici nelle cellule progenitrici neurali fetali per identificare geni in grado di controllare la morfologia delle GSC. Incrociando tali dati con una lista di geni espressi nel glioblastoma, hanno identificato potenziali regolatori della morfologia delle GSC. In una collaborazione interdisciplinare con il gruppo di Francesco Iorio (Human Technopole), i ricercatori hanno utilizzato i dati delle Cancer Dependency Maps e hanno così identificato il gene adducina-γ (ADD3) quale potenziale regolatore cruciale della morfologia delle cellule staminali del glioblastoma.

I ricercatori hanno scoperto che l’overespressione di ADD3 nelle GSC porta alla formazione di protrusioni più allungate e ramificate, rafforzando la rete di connettività tumorale e aumentando la resilienza del tumore. Questi cambiamenti rendono le cellule tumorali significativamente più resistenti alla temozolomide, il principale chemioterapico usato per trattare il glioblastoma. Al contrario, la riduzione dei livelli di ADD3 compromette fortemente la formazione di queste connessioni, causando il restringimento e infine la morte delle cellule tumorali. Carlotta Barelli, prima autrice dell’articolo e dottoranda nel gruppo Kalebic, afferma: “Queste osservazioni evidenziano il ruolo di ADD3 nel promuovere la natura aggressiva del glioblastoma”.

I risultati hanno inoltre rivelato che, bloccando la capacità di ADD3 di stabilizzare il citoscheletro di actina – l’impalcatura cellulare –, la formazione delle connessioni tra cellule tumorali viene compromessa e ciò è accompagnato da una riduzione della proliferazione e della sopravvivenza cellulare, mettendo in luce una possibile vulnerabilità in queste cellule tumorali altrimenti resistenti.

I risultati ottenuti aprono nuove prospettive per migliorare il trattamento del glioblastoma. Bloccando ADD3 o i processi controllati dalla proteina codificata da questo gene, potrebbe essere possibile sviluppare nuove strategie terapeutiche che indeboliscono la resilienza del tumore, aumentando la sensibilità ai trattamenti esistenti. Nereo Kalebic, coordinatore dello studio, spiega inoltre: “Le morfologie cellulari regolate da ADD3 potrebbero servire come biomarcatori per identificare i tumori più aggressivi o prevederne la risposta ai trattamenti. Oltre alle implicazioni terapeutiche, i risultati hanno mostrato un’affascinante connessione tra lo sviluppo cerebrale e il cancro, suggerendo che le conoscenze derivanti dalla biologia del neurosviluppo potrebbero aiutare a sviluppare nuove terapie per il glioblastoma”.

Immagine: Connessioni tra cellule tumorali (TTC) che collegano cellule staminali del glioblastoma. Verde: ADD3; bianco: actina; blu: nuclei.

DOI: 10.26508/lsa.202402823