Svelato il ruolo di varianti genetiche ereditarie in raro tumore del sangue

La combinazione di tre diverse fonti di informazioni genetiche ha permesso ai ricercatori di capire meglio perché solo alcune persone con una mutazione comune sviluppano un raro tumore del sangue.

L’analisi genetica su larga scala ha permesso ai ricercatori di svelare l’interazione tra le mutazioni genetiche che causano il cancro e le varianti genetiche ereditarie in un raro tipo di tumore del sangue.

Ricercatori del Wellcome Sanger Institute, dell’Università di Cambridge, di Human Technopole e i loro collaboratori hanno combinato diversi set di dati per comprendere l’impatto delle mutazioni spontanee che causano il cancro e delle variazioni genetiche ereditate sul rischio di sviluppare neoplasie mieloproliferative (MPN).

Lo studio, pubblicato oggi su Nature Genetics, descrive come le varianti genetiche ereditarie possano influenzare se una mutazione spontanea in un particolare gene aumenta il rischio di sviluppare questi rari tumori del sangue.

Questa analisi ha un impatto sulle attuali previsioni cliniche dello sviluppo della malattia negli individui. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio i meccanismi biologici di come queste varianti genetiche ereditarie influenzino le probabilità di sviluppare un tumore raro del sangue. In futuro, queste conoscenze potrebbero favorire lo sviluppo di farmaci e interventi che riducono il rischio di sviluppo della malattia.

Le MPN sono un gruppo di tumori del sangue rari e cronici. Si verificano quando il midollo osseo produce una quantità eccessiva di cellule del sangue, provocando coaguli ed emorragie. Le MPN possono anche evolvere in altre forme di cancro del sangue, come la leucemia.

Nella popolazione, esiste una grande variazione naturale tra le cellule del sangue degli individui che può influenzare la quantità di cellule del sangue e specifici tratti di una persona. Questo avviene perché diversi geni possono influenzare le caratteristiche delle cellule del sangue in un individuo. Gli esami del sangue di routine permettono di raccogliere le informazioni note su questi geni e ne analizzano le variazioni fornendo un punteggio di rischio genetico, ovvero un’indicazione della probabilità che l’individuo sviluppi una malattia nel corso della sua vita.

Le MPN sono state collegate a mutazioni somatiche casuali in alcuni geni, tra cui un gene chiamato JAK2. Tuttavia, il gene JAK2 mutato è comunemente presente nella popolazione mondiale e la stragrande maggioranza di questi individui non ha o non svilupperà le MPN.

Sebbene studi precedenti abbiano identificato oltre una dozzina di varianti genetiche ereditarie associate che aumentano il rischio di MPN, questi studi non sono in grado di spiegare come mai la maggior parte degli individui nella popolazione non sviluppa le MPN.

Questo nuovo studio ha unito le informazioni sulle mutazioni somatiche driver note nelle MPN, sulle varianti genetiche ereditate e sui punteggi di rischio genetico di individui affetti da MPN.

I ricercatori hanno quindi scoperto che le varianti ereditarie che causano la naturale variazione delle cellule del sangue nella popolazione hanno anche un impatto sulla possibilità che una mutazione somatica di JAK2 provochi le MPN. Inoltre, gli individui con un rischio ereditario di un numero più elevato di cellule del sangue possono mostrare caratteristiche delle MPN in assenza di mutazioni che causano il cancro, mimando così la malattia.

Il dottor Jing Guo, primo autore del Wellcome Sanger Institute e dell’Università di Cambridge, ha dichiarato: “Il nostro studio statistico su larga scala ha contribuito a colmare le lacune di conoscenza su come le varianti nel DNA, sia ereditarie che somatiche, interagiscono per influenzare il rischio di malattie complesse. Combinando questi tre diversi set di dati siamo stati in grado di ottenere un quadro più completo di come queste varianti possano causare disturbi del sangue“.

La professoressa Nicole Soranzo, co-autrice senior del Wellcome Sanger Institute, dell’Università di Cambridge e Head del Centro di Genomica dello Human Technopole: “Ci si è resi sempre più conto che le malattie hanno cause complesse che coinvolgono una combinazione di varianti genetiche ereditarie comuni e rare con diversa gravità. In precedenza, abbiamo dimostrato che la variazione dei parametri e della funzione delle cellule del sangue ha una complessa variabilità genetica, evidenziando migliaia di cambiamenti genetici che influenzano diverse funzioni geniche. Qui dimostriamo per la prima volta che le varianti comuni di questi geni influenzano anche i tumori del sangue, indipendentemente dalle mutazioni somatiche causali. Ciò conferma un nuovo importante contributo della normale variabilità al di là della malattia complessa, contribuendo alla nostra comprensione delle neoplasie mieloproliferative e del cancro del sangue più in generale.”

Il dottor Jyoti Nangalia, coautore del Wellcome Sanger Institute e del Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute dell’Università di Cambridge, ha dichiarato: “Abbiamo una buona conoscenza delle cause genetiche delle neoplasie mieloproliferative. Infatti, molte di queste mutazioni genetiche sono test diagnostici di routine nella pratica clinica. Tuttavia, queste mutazioni possono spesso essere trovate in individui sani senza la malattia. Il nostro studio ci aiuta a capire come le variazioni del DNA ereditate da una persona all’altra possano interagire con le mutazioni che causano il cancro per determinare l’insorgenza della malattia e come questo possa alterare le caratteristiche di qualsiasi malattia che emerga successivamente. La nostra speranza è che queste informazioni possano essere incorporate nei futuri sforzi di previsione delle malattie“.

J. Guo, K. Walter, P. M. Quiros, et al. (2024) Inherited polygenic effects on common hematological traits influence clonal selection on JAK2V617F and the development of myeloproliferative neoplasms. Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-023-01638-x