Cancro colorettale: predizioni di risposta al Cetuximab più efficaci con il machine learning

Uno studio internazionale coordinato dallo Human Technopole, dall’Istituto Candiolo IRCCS di Torino, dall’Università di Torino e dal Wellcome Sanger Institute di Cambridge (UK) ha svelato alcuni fattori associati alla risposta terapeutica nel cancro al colon-retto e ha permesso di sviluppare un modello di machine-learning in grado di prevedere con precisione gli effetti del cetuximab (un farmaco di uso corrente) sui vari sottotipi di questo tumore. I risultati dello studio, sostenuto da Fondazione AIRC, pongono le basi per l’identificazione di caratteristiche molecolari che potrebbero essere utilizzate in futuro come “biomarcatori” per predire la risposta al trattamento nei pazienti affetti da questo tipo di cancro.

Milano, 11 novembre 2024 – Un nuovo efficiente modello informatico, denominato “Cetuximab Stacked Classifier – CeSta”, in grado di prevedere con precisione quali sottotipi di tumore colon-rettale rispondono al farmaco cetuximab e quali pazienti potrebbero quindi beneficiare di tale terapia: è questo il risultato di un progetto ideato e condotto da ricercatori dello Human Technopole (HT) di Milano, dell’Istituto di Candiolo IRCCS di Torino, dell’Università di Torino e del Wellcome Sanger Institute di Cambridge (UK), in collaborazione con i Charles River Laboratories e l’Istituto Europeo di Bioinformatica di Cambridge (EBI-EMBL, UK). Lo studio è stato sostenuto dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro.

I risultati ottenuti hanno permesso di sviluppare un nuovo strumento per combattere il tumore del colon-retto, una delle forme più comuni ed eterogenee di cancro, e per questo più complesse da contrastare. I dati hanno anche dimostrato la maggiore efficacia dell’uso, negli studi pre-clinici, di sistemi e strumenti sperimentali complessi, rispetto al solo utilizzo delle cellule in coltura.

I risultati dello studio, pubblicato oggi sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale Nature Communications, pongono inoltre le basi per lo sviluppo di ulteriori modelli in grado di prevedere l’efficacia dei farmaci in ambito oncologico e per la scoperta di nuovi “biomarcatori terapeutici”, cioè caratteristiche molecolari tra cui, ad esempio, mutazioni in determinati geni o un’elevata attività di alcune proteine che possono essere associate a una risposta efficace a un trattamento farmacologico e possono quindi essere usate per prevederne l’efficacia. Nell’insieme, questi sono passi fondamentali verso una medicina sempre più precisa e mirata alle caratteristiche dei tumori e dei pazienti.

Dichiara Francesco Iorio, bioinformatico, coordinatore dello studio e group leader presso il Centro di ricerca in Biologia computazionale dello Human Technopole: “Il cancro del colon-retto è una patologia molto eterogenea, dalle caratteristiche molecolari che variano molto da un tumore all’altro: per questo motivo, variano anche le risposte alle terapie. Analizzando 231 frammenti di tessuto tumorale provenienti da pazienti affetti da questo tipo di cancro e la loro risposta al cetuximab, siamo riusciti a sviluppare CeSta: un sistema di apprendimento artificiale che può aiutare a prevedere la risposta a questo farmaco in campioni di tumore nuovi e indipendenti, che non sono stati cioè utilizzati per ‘addestrare’ il modello. CeSta supera le capacità predittive di uno dei metodi clinici tuttora in uso per la prescrizione del cetuximab nei pazienti con cancro al colon-retto. In futuro, un metodo simile potrebbe essere studiato e applicato anche ad altri tipi di cancro”.

Sottolinea Andrea Bertotti, co-supervisore dello studio e research group leader presso l’Istituto di Candiolo IRCCS: “La possibilità di combinare approfondite analisi molecolari a studi funzionali su scala di popolazione ci ha permesso di estrapolare associazioni tra genotipo e risposta farmacologica che non sarebbero emerse con approcci più tradizionali. Grazie all’integrazione delle informazioni resa possibile dal machine learning, queste possono essere combinate per ottenere la migliore predizione possibile”.

Conclude Marino Zerial, direttore dello Human Technopole: “Questo studio dimostra l’importanza dei nuovi approcci algoritmici e computazionali combinati con i dati sperimentali derivati da modelli sperimentali avanzati. In particolare, questa ricerca ha permesso di fare un importante passo avanti nella conoscenza dei meccanismi che condizionano la risposta alle terapie del tumore al colon-retto, che è uno dei tumori con il più alto tasso di mortalità, con più di 1.85 milioni di casi e 850.000 decessi annui al mondo. Inoltre, questo studio ha messo in luce nuove caratteristiche molecolari che giocano un ruolo nella risposta terapeutica in questo tipo di cancro”.

Lo Studio

In questo studio, i ricercatori hanno raccolto 231 frammenti di tessuto tumorale provenienti da pazienti affetti da cancro del colon-retto costituendo una vera e propria biobanca. I campioni sono stati analizzati a livello genomico, trascrittomico ed epigenetico e contestualmente, grazie all’adozione di modelli animali capaci di offrire una rappresentazione più accurata rispetto a modelli sperimentali tradizionali – come le colture cellulari immortalizzate –, sono stati caratterizzati per la loro risposta al cetuximab: un farmaco approvato per la terapia medica del cancro colon-rettale metastatico. Incrociando tra loro i risultati ottenuti, e inserendoli all’interno di un sistema di machine learning che si addice all’analisi di popolazioni di campioni di dimensione limitata, è stato possibile sviluppare un modello in grado di prevedere la risposta dei diversi tipi di tumore al colon-retto al cetuximab con una precisione superiore a quella di altri metodi predittivi sviluppati in precedenza, inclusi quelli che oggi vengono utilizzati nella pratica clinica per decidere se somministrare o meno questa terapia.

Utilizzando questo nuovo modello, sono state inoltre messe in evidenza specifiche caratteristiche delle cellule tumorali sensibili al trattamento con cetuximab, che potrebbero essere associate all’insorgenza del tumore stesso o influenzare la capacità di risposta di un tumore alla terapia.

DOI: 10.1038/s41467-024-53163-y