Epigenetica e sviluppo del cervello: una questione di metabolismo

La neurogenesi e lo sviluppo cerebrale richiedono uno stretto equilibrio tra divisione simmetrica e asimmetrica delle cellule staminali e progenitrici neurali. Come tale equilibrio sia mantenuto non è chiaro: i gruppi di Elena Taverna e Nereo Kalebic dimostrano ora che l’attività del modificatore della cromatina DOT1L controlla la neurogenesi modulando il metabolismo dell’asparagina nelle cellule progenitrici apicali.

La corteccia cerebrale costituisce più della metà del volume del cervello umano ed è responsabile di diverse funzioni fondamentali, tra cui il ragionamento, il linguaggio e la memoria. Durante lo sviluppo embrionale, due tipi di cellule – le cellule staminali neurali e le cellule progenitrici – danno origine ai neuroni della corteccia cerebrale. A seconda della loro localizzazione, le cellule progenitrici sono classificate in progenitori apicali (AP) e basali (BP). Le AP si dividono asimmetricamente generando una AP e una BP, mentre le BP si dividono simmetricamente dando origine a due neuroni. La perturbazione della divisione delle cellule progenitrici provoca una riduzione delle dimensioni del cervello e disturbi del neurosviluppo come la microcefalia primaria, una condizione presente sin dalla nascita in cui la testa di un bambino è molto più piccola di quella di un coetaneo sano.

In precedenza, è stato osservato che i cambiamenti epigenetici del DNA – modifiche reversibili del genoma che ne modificano l’organizzazione e la lettura nelle cellule, ma non la sequenza – regolano l’equilibrio tra divisione asimmetrica e simmetrica delle AP. Tuttavia, il modo in cui l’epigenetica controlla la modalità di divisione delle AP e guida l’insorgenza dei disturbi del neurosviluppo umano è poco conosciuto.

Elena Taverna e Nereo Kalebic, Group Leaders del Centro di Ricerca in Neurogenomica di Human Technopole, in collaborazione con Tanja Vogel dell’Albert-Ludwigs-University di Friburgo (Germania), hanno affrontato questi interrogativi utilizzando tecniche avanzate di tracciamento delle linee cellulari, sequenziamento e imaging in in vitro e in vivo. I risultati della ricerca sono ora pubblicati su EMBO Reports.

I gruppi si sono concentrati sul modificatore della cromatina DOT1L che Vogel e colleghi avevano precedentemente identificato come regolatore dello sviluppo corticale nei topi. Hanno scoperto che l’inibizione farmacologica dell’attività enzimatica di DOT1L, cioè la sua capacità di modificare reversibilmente il DNA, o la riduzione dell’espressione di DOT1L aumentano la divisione simmetrica delle cellule AP e ne promuovono la differenziazione in neuroni. Per capire come l’attività di DOT1L regola la divisione e la differenziazione delle AP, i ricercatori hanno esaminato l’espressione dei geni nelle cellule AP e BP trattate con Pinometostat, un noto inibitore di DOT1L già utilizzato per il trattamento del cancro e nella riprogrammazione cellulare. L’inibizione di DOT1L modula l’espressione di diversi geni coinvolti nella regolazione del metabolismo delle cellule neuronali. In particolare, i ricercatori hanno scoperto che la riduzione dell’attività di DOT1L causa un calo dell’attività del modificatore della cromatina EZH2, che a sua volta aumenta l’espressione dell’asparagina sintetasi (ASNS), un enzima che catalizza la sintesi dell’aminoacido asparagina. L’inibizione concomitante delle attività di ASNS e DOT1L porta a una diminuzione della differenziazione delle AP, mentre la sovraespressione di ASNS nelle AP ne determina l’aumento, dimostrando così che DOT1L media la differenziazione delle AP attraverso la regolazione del metabolismo dell’asparagina.

“Per quanto ne sappiamo, DOT1L è il primo regolatore trascrizionale descritto che altera la modalità di divisione delle AP in questo modo. Identificando Asns, descriviamo un legame finora sconosciuto tra metabolismo, epigenetica e AP e rafforziamo il concetto che il metabolismo è un regolatore cruciale delle cellule staminali e progenitrici neuronali ”, affermano gli autori.

In sintesi, i gruppi Taverna, Kalebic e Vogel dimostrano che l’epigenetica modula l’equilibrio tra divisione simmetrica e asimmetrica nelle AP regolando il metabolismo cellulare. Questi risultati rappresentano un passo avanti per la nostra comprensione di come la specificazione del destino delle cellule precursori influisca sullo sviluppo del cervello.

DOI: 10.15252/embr.202256233

https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.202256233

Nell’immagine: l’eliminazione di DOT1L nelle cellule precursori apicali (cellule verdi) modifica il modo in cui si dividono, favorendo la generazione di neuroni (cellule magenta) a scapito di altri tipi di cellule staminali nel cervello di topo in via di sviluppo. Immagine di Chiara Ossola ed Elena Restelli.