HT – Bicocca: finanziamento a progetto di ricerca sulle malattie rare

Un finanziamento di 240.000 euro dell’Alleanza Fondazione Telethon-Fondazione Cariplo per la ricerca di base nell’ambito delle malattie rare è stato vinto da un progetto presentato dalla Prof.ssa Silvia Nicolis, del Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano Bicocca, con la collaborazione della Dott.ssa Veronica Krenn, giovane ricercatrice tra i cinque vincitori della prima edizione dell’Early Career Fellowship Programme (ECF) di HT e del Prof. Giuseppe Testa, Direttore del Centro di Neurogenomica dello Human Technopole. Il progetto (descritto più sotto) riguarda l’identificazione di geni espressi nel sistema nervoso e potenzialmente importanti nella patologia genetica dello sviluppo del cervello.

Il programma ECF – attualmente alla sua seconda edizione – si rivolge a talentuosi giovani ricercatori (italiani e stranieri) interessati ad avviare la propria attività di ricerca indipendente presso un istituto o università italiana. Ciascun vincitore riceve una borsa di studio di 200.000 euro all’anno per sviluppare innovativi progetti nel campo delle scienze della vita. Con la sua ricerca ECF, la Dott.ssa Krenn intende comprendere il ruolo delle diverse componenti del sistema immunitario nell’insorgenza delle malattie del neurosviluppo, utilizzando organoidi cerebrali, mini-organi generati in provetta a partire da cellule staminali ottenute da pazienti che imitano il cervello umano, e integrando genomica funzionale e innovativi metodi di cell profiling.

Il progetto finanziato da Cariplo-Telethon utilizza in maniera congiunta la lunga esperienza della Prof.ssa Nicolis nello studio della genetica del sistema nervoso, insieme alle metodologie recentemente sviluppate dalla Dott.ssa Krenn presso il prestigioso Institute for Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences (IMBA) di Vienna. Questa collaborazione sfrutta la scelta della Dott.ssa Krenn di sviluppare il proprio progetto di ricerca presso l’Università degli Studi di Milano Bicocca, che le ha reso disponibile un laboratorio all’interno del Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze. La vicinanza di laboratorio, oltre che di interessi, con la Prof.ssa Silvia Nicolis ha supportato un’interazione fertile nell’ideazione di questa nuova, ulteriore ricerca di frontiera, ora selezionata da Alleanza Fondazione Telethon e Fondazione Cariplo tra gli oltre 200 progetti presentati.

Il progetto congiunto coinvolgerà studenti e dottorandi dell’Università Milano Bicocca e utilizzerà le infrastrutture attualmente disponibili presso Human Technopole, dando un contributo vitale alla formazione scientifica delle nuove generazioni, basata sullo sviluppo di nuove idee e sulla capacità di tradurle in ipotesi da testare con esperimenti rigorosi in laboratorio. Gli studenti e i giovani borsisti coinvolti frequenteranno quindi diversi laboratori, in Italia e all’estero, per la realizzazione della ricerca.

Collaboreranno al progetto anche il Dott. Christopher Esk, ricercatore presso l’Institute of Molecular Biology – Università di Innsbruck, che ha sviluppato un’innovativa tecnica di screening in organoidi durante il suo postdoc presso il prestigioso Institute for Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences (IMBA) di Vienna, pubblicata sulla rivista scientifica Science e il Prof. Giulio Pavesi, dell’Università Statale di Milano.

Il progetto

SOX2 è un fattore di trascrizione essenziale per il mantenimento della pluripotenza delle cellule staminali embrionali indifferenziate. La mutazione del gene SOX2 provoca difetti di sviluppo di diverse regioni del cervello, causando cecità̀, ritardo mentale ed epilessia. Identificare e comprendere i meccanismi molecolari alla base dei difetti del neurosviluppo è fondamentale per l’introduzione di nuove terapie. Per questo motivo, mappare i geni importanti per la proliferazione e la funzione delle cellule neurali controllati da SOX2 sarà̀ importante anche per comprendere altre malattie del neurosviluppo che sono regolate da geni diversi da SOX2, ma coinvolti in aspetti comuni dei programmi di sviluppo cerebrale.

I ricercatori hanno già identificato oltre mille geni controllati da SOX2 in cellule staminali neurali di topo. Diversi geni umani controllati da SOX2 sono omologhi a quelli precedentemente identificati nei topi e appartengono alla categoria dei geni Tdark, dei quali poco è noto e che rappresentano il fulcro di questo progetto di ricerca. Gli scienziati hanno selezionato 129 geni Tdark umani, che sono omologhi a quelli murini e la cui attività̀ è risultata essere ridotta nelle cellule neurali in seguito alla delezione del gene Sox2, ed ipotizzano che la ridotta attività̀ di questi geni influenzi funzioni importanti delle cellule neurali. Per identificare geni critici per il neurosviluppo, il gruppo di ricerca utilizzerà una procedura di screening recentemente sviluppata per identificare difetti genetici che causano microcefalia nell’uomo, e basata sulla crescita in vitro di organoidi cerebrali umani. Lo screening si basa sulla tecnologia CRISPR-Cas9, per introdurre mutazioni negli organoidi, ed il sequenziamento genomico per identificare i geni mutati. Questa procedura ha già̀ consentito l’identificazione di una mutazione genica che induce microcefalia e che può essere ristabilita mediante l’assunzione di un farmaco attualmente sul mercato.

Figura:

Il fattore trascrizionale SOX2 regola centinaia di geni diversi; la sua mutazione causa una rara e severa malattia del neurosviluppo. La ricerca si propone di mutare centinaia di geni diversi a funzione finora ignota (T-dark), regolati da SOX2, mediante una innovativa procedura di “high-throughput screening” basata sulla tecnologia CRISPR-Cas9, e di valutare le conseguenze della mutazione dei singoli geni sulla differenziazione in vitro di organoidi cerebrali. L’immagine fotografica mostra un organoide cerebrale contenente progenitori neurali umani, esprimenti il fattore trascrizionale SOX (in verde e in magenta) (immagine gentilmente fornita da Veronica Krenn)