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Il deragliamento dei treni merci molecolari nelle cilia li fa andare in retromarcia

I ricercatori dello Human Technopole e del Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics mostrano come i treni di carico molecolari cambino direzione nelle microantenne cellulari.

Le cilia sono strutture simili ad antenne che sporgono dalla superficie delle cellule eucariotiche. Negli essere umani, le cilia mal assemblate possono causare numerose malattie, dall’infertilità a problemi polmonari. L’assemblaggio e la manutenzione delle cilia richiedono un macchinario di trasporto bidirezionale noto come trasporto intraflagellare (IFT), che si muove in strutture simili a treni lungo lo scheletro microtubulare del cilium. I treni IFT si spostano dalla cellula alla punta ciliare per consegnare i carichi che mantengono l’assemblaggio del cilio. Poi si girano e tornano alla cellula ad alta velocità. Per questo motivo, si è a lungo ipotizzato che per far girare i treni fosse necessario uno speciale macchinario molecolare sulla punta ciliare. Il gruppo di ricerca della dott.ssa Gaia Pigino, del Centro di Biologia Strutturale dello Human Technopole di Milano, ha ora dimostrato come la capacità di inversione di marcia sia una proprietà intrinseca dei treni IFT, che può avvenire lungo tutto il cilium senza che sia necessario alcun macchinario dedicato alla punta. Questi risultati sono stati pubblicati sulla rivista Current Biology.

Per funzionare correttamente, le cellule devono essere in grado di percepire diversi tipi di segnali, chimici e meccanici, provenienti dall’ambiente. La maggior parte delle cellule eucariotiche svolge queste funzioni attraverso un organello specializzato simile a un capello, il cilium, che si estende dal corpo cellulare come una sorta di antenna. Sentiamo gli odori attraverso le cilia sensoriali olfattive nel naso, vediamo attraverso le cilia dei fotorecettori negli occhi e sentiamo grazie alle cinescopie nelle orecchie. Altre cilia si muovono in modo pulsante e ci permettono, ad esempio, di respirare mantenendo puliti i polmoni, o di riprodurci spingendo le cellule spermatiche, e persino di ragionare correttamente, perché contribuiscono al flusso dei fluidi nel cervello. Non sorprende quindi che difetti nell’assemblaggio e nella funzione di questi minuscoli organelli diano luogo a gravi malattie, note come ciliopatie. Il corretto funzionamento delle cilia è quindi fondamentale per la salute umana.

Un metodo per interferire con i treni IFT

Un sistema di trasporto molecolare bidirezionale noto come trasporto intraflagellare (IFT) è necessario per il corretto assemblaggio e funzionamento delle cilia. I treni IFT sono spinti dalla cellula alla punta ciliare (direzione anterograda) da proteine motore chinesina-II, dove scaricano il carico necessario per l’assemblaggio del cilio prima di invertire la rotta e tornare alla cellula (direzione retrograda) guidati da proteine motore dineina. Il meccanismo che coordina lo smontaggio e il riassemblaggio dei treni IFT, che consente loro di invertire la rotta, è sconosciuto. Si ipotizza comunemente che i grandi complessi proteici osservati sulla punta ciliare siano responsabili di questa conversione dei treni IFT. Adrian Nievergelt, ricercatore post-dottorato del gruppo Pigino, presso l’Istituto Max Planck di Biologia Cellulare Molecolare e Genetica, insieme a Ludek Stepaneck, ex post-dottorato dello stesso gruppo, hanno ora sviluppato un metodo per manipolare meccanicamente e bloccare i treni IFT all’interno delle ciglia dell’alga verde Chlamydomonas in posizioni definite lungo il cilio. Osservando il comportamento di questi treni in un microscopio a fluorescenza, hanno dimostrato che tali treni possono facilmente cambiare direzione anche a distanza dalla punta ciliare.

I ricercatori hanno notato che i treni IFT che si convertono e girano in punta lo fanno un po’ più velocemente di quando vengono artificialmente bloccati in qualsiasi altro punto. Si sono quindi posti la domanda: c’è una differenza meccanicistica tra le due situazioni? Per cercare una risposta, il gruppo si è rivolto alla crio-microscopia elettronica, una tecnologia meritevole di Premio Nobel che utilizza elettroni ad alta energia per catturare immagini molto ingrandite di strutture biologiche, ricostruendo rappresentazioni tomografiche tridimensionali a risoluzione atomica. Queste ricostruzioni delle ciglia sono “rumorose” e difficili da interpretare per gli occhi umani. Tim-Oliver Buchholz, ex membro del gruppo di Florian Jug, ora presso il Centro di Biologia Computazionale Human Technopole, ha applicato il suo metodo cryo-CARE, una rete neurale specificamente addestrata, per rimuovere il rumore dai dati crio-tomografici. In una delle ricostruzioni, gli scienziati hanno osservato un evento raro ed emozionante di un treno IFT in procinto di uscire dal suo binario sulla punta del flagello. Adrian Nievergelt spiega: “È stata un’esperienza rivelatrice: una volta rimosso il rumore dai dati tomografici, abbiamo potuto facilmente vedere come il treno IFT, strutturato in modo molto regolare, si sfaldi e si dissolva subito dopo aver superato l’estremità del microtubulo su cui stava viaggiando”.

È sorprendente come non si possa mai osservare un treno IFT che cambia direzione due volte. Una spiegazione di ciò in Chlamydomonas è che i motori chinesinici non sono più presenti nei treni retrogradi”, spiega Gaia Pigino e conclude: “Questa scoperta è un passo importante per risolvere i meccanismi molecolari di conversione dei treni IFT nel cilium.

https://authors.elsevier.com/sd/article/S0960-9822(22)01160-5

Immagine: Tomografia crioelettronica di un treno di trasporto intraflagellare che lascia la rotaia dei microtubuli sulla punta ciliare.

Microscopia a riflessione interna totale delle ciglia delle cellule dell’alga Chlamydomonas, che mostra treni di trasporto intraflagellari fluorescenti che si muovono su e giù per le ciglia.

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