Microcephalin 1 regola la condensazione del DNA cromosomico

Il nucleo delle cellule eucariotiche racchiude il genoma di un organismo, che consiste in DNA cromosomico organizzato in strutture proteine-DNA. Per proliferare, le cellule prima duplicano il DNA cromosomico e poi lo distribuiscono uniformemente tra le cellule figlie tramite un processo a più fasi, noto come ciclo cellulare. Durante l’ultima fase di questo ciclo, nota come divisione cellulare o mitosi, il DNA cromosomico si condensa e prende una struttura a forma di X con due braccia o cromatidi fratelli, che vengono poi tirati in direzioni opposte e segregati tra le cellule figlie. La condensazione mitotica del DNA cromosomico è necessaria per la corretta segregazione dei cromatidi fratelli.

Coesina e condensina sono complessi proteici che inducono cambiamenti nella topologia del DNA cromosomico rispettivamente durante l’interfase – la fase di preparazione della divisione cellulare – e la mitosi, espellendo anse di DNA. È noto che il fattore di rilascio della coesina WAPL blocca l’associazione della coesina con il DNA cromosomico, modulando così la processività della coesina. Tuttavia, si sa poco su come l’attività e la funzione di condensina siano regolate nelle cellule dei mammiferi. È stato precedentemente dimostrato che condensina II, una delle due condensine presenti nei mammiferi, si attivi durante la mitosi. Tuttavia, la caratterizzazione di cellule di pazienti affetti da microcefalia primaria congenita suggerisce che condensina II possa essere già attiva in interfase e indurre la prematura condensazione del DNA cromosomico.

Alessandro Vannini, Head del Centro di Biologia Strutturale di Human Technopole, e colleghi hanno dimostrato che Microcefalina 1 (MCPH1), un gene espresso durante lo sviluppo fetale del cervello, la cui mutazione porta alla microcefalia primaria, impedisce l’associazione stabile di condensina al DNA cromosomico. A sua volta, questo riduce l’espulsione delle anse di DNA e la processività di condensina, così influenzando l’organizzazione del DNA cromosomico. I risultati della ricerca sono stati pubblicati su eLife.

Eliminando il gene Mcph1 nelle cellule embrionali del topo, Vannini e colleghi hanno scoperto che la perdita di Mcph1 portava alla condensazione cromosomica durante l’interfase e all’associazione stabile di condensina II con il DNA cromosomico durante l’interfase. Una combinazione di imaging e approcci biochimici ha rivelato che MCPH1 si lega direttamente a un breve motivo lineare (SLiM) situato all’interno del dominio centrale di condensina II e che SLiM era essenziale affinché condensina II inibisse la condensazione prematura del DNA cromosomico durante l’interfase.

Successivamente, i ricercatori hanno aumentato i livelli di MCPH1 negli ovociti dei topi, cellule germinali specializzate coinvolte nella riproduzione che si dividono tramite uno speciale processo di divisione cellulare noto come meiosi. In questo modo hanno potuto inibire l’associazione di condensina II con i cromosomi durante l’interfase ma non durate la meiosi, suggerendo che MCPH1 regoli la condensazione del DNA cromosomico in una maniera che dipendente dal ciclo cellulare.

Infine, i ricercatori hanno studiato l’architettura del DNA cromosomico interfasico nelle cellule di topo prive dei geni Wapl o Mcph1, o entrambi. Hanno osservato che la mancanza di WAPL e di MCPH1 inducono rispettivamente la formazione di strutture filiformi (vermicelli) e di cromosomi sferici morbidi. La delezione simultanea dei geni Wapl o Mcph1 porta alla formazione di cromosomi con una morfologia a solenoide, suggerendo che le attività di coesina e condensina devono essere strettamente regolate per assicurare la corretta formazione e segregazione dei cromatidi.

In sintesi, Vannini e i suoi colleghi suggeriscono che MCPH1 regoli l’associazione di condensina II con il DNA cromosomico durante l’interfase attraverso un meccanismo simile alla regolazione di coesiona da parte di WAPL. È interessante notare come questi risultati dimostrino che condensina II è regolata differentemente durante le fasi del ciclo cellulare. Una migliore comprensione di come MCPH1/condensina II e WAPL/coesina regolino congiuntamente la formazione e la segregazione dei cromatidi promette di gettare nuova luce su come l’espulsione delle anse crei i cromosomi.