Nuovi bersagli e metodi per terapie anti-cancro personalizzate

Una mappa delle dipendenze del cancro di nuova generazione svela e prioritizza 370 nuovi bersagli farmacologici e relative indicazioni per specifici tipi di cancro.

Una nuova analisi sistematica su larga scala di modelli cellulari di cancro ha identificato 370 nuovi possibili bersagli farmacologici (prioritizzandoli in base al potenziale terapeutico) per 27 tipi di tumore, tra cui il cancro al seno, ai polmoni e alle ovaie.

Integrando dati provenienti da screening CRISPR con evidenze funzionali e genomiche multiple, un nuovo studio pubblicato oggi su Cancer Cell presenta un catalogo esaustivo di tutti i geni che consentono alle cellule tumorali di sopravvivere e proliferare. Questi risultati rappresentano un’opportunità senza precedenti per lo sviluppo di nuove terapie antitumorali, e un avanzamento significativo verso una nuova generazione di trattamenti più selettivi ed efficaci.

Nello studio, tra i più completi del suo genere, ricercatori del Wellcome Sanger Institute, Human Technopole e Open Targets insieme ai loro collaboratori hanno analizzato dati multi-omici provenienti da 930 linee cellulari tumorali, identificando bersagli farmacologici promettenti e, in base ai marcatori predittivi ad essi associati, hanno stimato il loro potenziale impatto (in base alla dimensione delle sottopopolazioni di pazienti che ne potrebbero beneficiare).

Questi risultati, non solo rendono più concreta e realistica la compilazione di una mappa completa della dipendenza dal cancro (che aiuterà a comprenderne la biologia molecolare dei tumori) ma guideranno e accelereranno anche lo sviluppo di nuove terapie.

Molti tipi di tumori (come, ad esempio, il cancro al fegato e alle ovaie) non dispongono attualmente di trattamenti efficaci. La chemioterapia e la radioterapia rimangono le opzioni terapeutiche più utili, ma non sono selettive: non sono in grado cioè di distinguere le cellule normali da quelle cancerose, causando danni a tutto il corpo con pesanti effetti collaterali.

La battaglia contro il cancro (che rimane la causa di un decesso su sei a livello globale), richiede lo sviluppo di nuovi farmaci di precisione che possano essere prescritti in base alle caratteristiche molecolari del tumore, come le mutazioni genetiche. Tuttavia, lo sviluppo di nuovi farmaci anti-cancro ha un tasso di fallimento del 90% e continua ad essere un processo costoso e inefficiente.

Con oltre 20.000 geni (quindi potenziali bersagli antitumorali nel genoma), la possibilità di determinare quali siano quelli più adatti a ridurre sopravvivenza e proliferazione di specifici tipi di cancro rappresenta una sfida significativa.

In questo nuovo studio, i ricercatori del Wellcome Sanger Institute e di Human Technopole hanno ridotto significativamente il potenziale bacino di ricerca di nuovi bersaggli terapeutici. Questo è stato possibile grazie ai dati del progetto Cancer Dependency Map in seno al quale, attraverso la tecnologia di ingegneria genetica CRISPR, è stato possibile inattivare uno ad uno tutti i geni in quasi 1,000 modelli di cancro.

I ricercatori hanno innanzitutto identificato i punti deboli all’interno dei diversi tipi di cancro – le cosiddette dipendenze genetiche ovvero i geni, le proteine o i processi cellulari su cui le cellule tumorali fanno affidamento per sopravvivere – e la cui inibizione potrebbe essere sfruttata per creare nuove terapie. Hanno poi collegato questi punti deboli a marcatori clinici per identificare i pazienti in cui le terapie future saranno più efficaci. Infine, hanno esplorato come le coppie dipendenza-marcatore si inseriscano nelle reti note di interazioni molecolari all’interno delle cellule, fornendo indizi sul modo in cui la biologia cellulare viene alterata dal cancro e su quali bersagli potrebbero produrre le terapie più efficaci.

Questo lavoro permette di comprendere quali tipi di cancro possono essere trattati con le attuali strategie di scoperta dei farmaci e individua le aree in cui sono necessari approcci nuovi e innovativi.

I risultati sottolineano l’importanza di adattare i trattamenti alle caratteristiche uniche di ciascun tumore, promettendo in futuro cure più personalizzate e con minori effetti collaterali.

Il dottor Francesco Iorio, coautore principale dello studio e ricercatore del Centro di ricerca in biologia computazionale di Human Technopole, ha dichiarato: “Grazie all’analisi del più grande set di dati sulle dipendenze dal cancro mai compilato, in questo studio presentiamo la più completa categorizzazione dei talloni d’Achille dei tumori umani, insieme a un nuovo set di bersagli terapeutici prioritari accompagnati da biomarcatori predittivi per la stratificazione dei pazienti. Queste scoperte sono state possibili grazie alla progettazione e all’uso di metodologie informatiche innovative e di intelligenza artificiale“.

Il dottor Mathew Garnett, coautore principale dello studio e ricercatore presso il Wellcome Sanger Institute e Open Targets, ha dichiarato: “Il nostro lavoro presenta 370 nuovi possibili bersagli terapeutici adatti ai tumori più diffusi, tra cui quelli al seno, ai polmoni e al colon. Questo lavoro si basa sulle tecnologie genomiche e di biologia computazionale più all’avanguardia per capire come possiamo colpire al meglio le cellule tumorali. Questo aiuterà gli sviluppatori di farmaci a concentrare i loro sforzi sui bersagli di maggior valore per portare più rapidamente nuovi farmaci ai pazienti“.

La dottoressa Marianne Baker, science engagement manager presso il Cancer Research UK, ha dichiarato: “Due persone possono avere lo stesso tipo di cancro, ma le loro malattie possono comportarsi ed evolvere in modo diverso. Ecco perché abbiamo bisogno della medicina di precisione. Questo ambizioso lavoro è un esempio convincente di come la ricerca informi la scoperta di farmaci fin dall’inizio, aprendo la strada a terapie di precisione più efficaci contro il cancro. Dare alle persone trattamenti per il loro specifico tumore può migliorare le probabilità di successo e aiutare più persone colpite dal cancro a vivere una vita più lunga e migliore“.

Clare Pacini, Emma Duncan, Emanuel Gonçalves, James Gilbert, Shriram Bhosle, Stuart Horswell, Emre Karakoc, Howard Lightfoot, Ed Curry, Francesc Muyas, Monsif Bouaboula, Chandra Sekhar Pedamallu, Isidro Cortes-Ciriano, Fiona M. Behan, Lykourgos-Panagiotis Zalmas, Andrew Barthorpe, Hayley Francies, Steve Rowley, Jack Pollard, Pedro Beltrao, Leopold Parts, Francesco Iorio, Mathew J. Garnett, A comprehensive clinically informed map of dependencies in cancer cells and framework for target prioritization, Cancer Cell, 2024, ISSN 1535-6108

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.016